Ревматоидный артрит. Определение, этиология и патогенез. Классификационные критерии. Характеристика суставного синдрома. Подходы к терапии.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита, возможным развитием полиорганного поражения и тяжелых осложнений, таких как вторичный амилоидоз.

РА представляет собой наиболее распространенное аутоиммунное заболевание человека, которое регистрируют во всех климатогеографических зонах, во всех возратсных, расовых и этнических группах, поражая 0, 5-2% взрослого населения Земли в наиболее работоспособном возрасте (35-55 лет). РА имеет общемедицинское и социальное значение, приводя к колоссальным экономическим потерям.

Факторы риска возникновения РА: женский пол, возраст 45 лет и старше, наследственная предрасположенность, наличие антигенов HLADR4, DR1

Этиология РА неизвестна.

Существуют 2 теории возникновения и развития РА.

Вирусная теория: инфекционные агенты – вирус Эпштейна-Барра, парвовирус В19, ретровирусы.

Генетическая теория. Генетическая предрасположенность – носительство HLA-DR4, HLA-DR1 генов.

Патогенез РА складывается из нескольких взаимодополняющих компонентов:

-участие Т-лимфоцитов; Bлимфоцитов.

-участие моноцитомакрофагальных клеток, которые продуцируют провоспалительные цитокины: (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α)

-участие автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции суставного хряща.

На ранней стадии РА: доминируют неспецифическое воспаление и синтез органоспецифичных аутоантител (ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП)).

Развернутая стадия сопровождается нарушением ангиогенеза, активацией эндотелия, активной миграцией клеток в зону воспаления, активацией СД 4+ Т-клеток, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, простагландинов, коллагеназ, металлопротеаз.

Поздняя стадия сопровождается нарушением апоптоза синовиальных клеток и прогрессирующей деструкцией суставов.

Главные патогенетические процессы, ведущие к деструкции сустава:

деградация хряща, персистирующее аутоиммунное воспаление в полости сустава, пролиферация синовиальной ткани с разрастанием паннуса, и прогрессирующим развитием остеопороза.

Патоморфология.

Преобладают экссудативные и альтеративные процессы в синовиальной мембране, а именно отек, полнокровие и очаги фибриноидных изменений (рис. 1-1).

Рис. 1-1. Патоморфология ревматоидного артрита (по Насоновой В.А., 1997)

Рабочая классификация РА (принята на заседании пленума Ассоциации ревматологов России 30.09.2007).

1. Основной диагноз:

Ревматоидный артрит серопозитивный (положительный ревматоидный фактор в сыворотке крови).

Ревматоидный артрит серонегативный (отрицательный ревматоидный фактор в сыворотке крови.

Особые клинические формы ревматоидного артрита:

Синдром Фелти.

Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых.

Ревматоидный артрит вероятный.

2. Клиническая стадия.

1. Очень ранняя стадия: длительность болезни < 6 месяцев.

2.Ранняя стадия: длительность болезни 6 мес. - 1 год.

3. Развернутая стадия: длительность болезни > 1 года при наличии типичной симптоматики РА.

4. Поздняя стадия: длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.

3. Активность болезни:

0 = ремиссия (DAS 28 < 2, 6).

1 = низкая (DAS 28 = 2, 6 - 3, 2).

2 = средняя (DAS 28 3, 3 - 5, 1).

3 = высокая (DAS 28 > 5, 1).

4. Внесуставные (системные) проявления:

1. Ревматоидные узелки.

2. Кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит).

3. Васкулит других органов.

4. Нейропатия (мононеврит, полинейропатия).

5. Плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной).

6. Синдром Шегрена.

7. Поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки).

5. Инструментальная характеристика.

Наличие или отсутствие эрозий (с использованием рентгенографии, возможно МРТ, УЗИ):

-неэрозивный;

-эрозивный.

Рентгенологическая стадия (по Штейнброккеру, модификация):

I- околосуставной остеопороз;

II-остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии;

III- признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи в суставах;

IV — признаки предыдущей стадии + костный анкилоз.

6. Дополнительная иммунологическая характеристика- антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП)

АЦЦП — присутствуют (+);

АЦЦП — отсутствуют (-).

Функциональный класс (ФК):

I — полностью сохранены самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность;

II— сохранены: самообслуживание, профессиональная деятельность, ограничена непрофессиональная деятельность;

III — сохранено самообслуживание, ограничены непрофессиональная и профессиональная деятельность;

IV — ограничены самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность;

8. Осложнения:

- вторичный системный амилоидоз;

- вторичный остеоартроз;

- остеопороз (системный);

- остеонекроз;

- туннельные синдромы (синдром карпального канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов);

- подвывих в атланто-аксиальном суставе, в том числе с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника;

- атеросклеротическое поражение сосудов

Клиническая картина РА.

Поражение суставов.

Утренняя скованность — один из основных симптомов РА ее развитие связано с гиперпродукцией синовиальной жидкости содержащей высокие концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), способствующих поддержанию воспалительного процесса в суставах и дальнейшей деструкции хряща и кости. Утренняя скованность является диагностически значимой, если ее продолжительность составляет более одного часа.

С течением времени у пациентов формируется ревматоидная кисть: ульнарная девиация пястно-фаланговых суставов, обычно развивающаяся через 1—5 лет от начала болезни (рис.1-3); поражение пальцев кистей по типу «бутоньерки» (сгибание в проксимальных межфаланговых суставах) или «шеи лебедя» (переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах) (рис.1-4); деформация кисти по типу «пуговичная петля» (рис.1-4, 1-5).

Рис. 1-3. Ульнарная девиация («плавник моржа»)

Рис. 1-4. «Шея лебедя».

Рис. 1-5. «Пуговичная петля»

Суставы стоп, как и кистей, вовлекаются в патологический процесс достаточно рано, что проявляется как типичной клинической симптоматикой, так и ранними изменениями на рентгенограммах. Более характерно поражение плюсне-фаланговых суставов II-IV пальцев с последующим развитием дефигурации и деформации стопы за счет множественных подвывихов и анкилозов.

Тазобедренный сустав при РА вовлекается в патологический процесс сравнительно редко. Его поражение проявляется болевым синдромом с иррадиацией в паховую или нижние отделы ягодичной области и ограничением внутренней ротации конечности. Наблюдается тенденция к фиксации бедра в положении полуфлексии. Развивающийся в некоторых случаях асептический некроз головки бедренной кости, с последующей протрузией вертлужной впадины, резко ограничивает движения в тазобедренном суставе. Адекватным лечением в таком случае является эндопротезирование сустава.

Воспаление коленных суставов характеризуется их припухлостью из-за развившегося синовита и болезненностью при выполнении активных и пассивных движений. Развивается дефигурация суставов, при пальпации определяется баллотирование надколенника. За счет высокого внутрисуставного давления нередко образуются выпячивания заднего заворота суставной сумки в подколенную ямку (киста Бейкера). Для облегчения болей пациенты стараются держать нижние конечности в состоянии сгибания, что приводит с течением времени к появлению сгибательной контрактуры, а затем и анкилоза коленных суставов. Нередко формируется вальгусная (варусная) деформация коленных суставов.

Поражение суставов позвоночника, как правило сопровождается их анкилозированием в шейном отделе. Иногда наблюдаются подвывихи атлантоосевого сустава, еще реже — признаки компрессии спинного мозга или позвоночной артерии.

Височно-нижнечелюстные суставы особенно часто поражаются в детском возрасте, но могут вовлекаться в патологический процесс и у взрослых, что приводит к значительным трудностям при открывании рта.

Связочный аппарат и синовиальные сумки: тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти; бурсит, чаще в области локтевого сустава; синовиальная киста на задней стороне коленного сустава (киста Бейкера).

Внесуставные проявления РА.

Конституциональные симптомы.

Уже с первых недель заболевания у больных РА наблюдается снижение массы тела, достигающее 10-20 кг за 4-6 месяцев, иногда вплоть до развития кахексии. Характерно повышение температуры тела, сопровождающееся повышенной утомляемостью, адинамией, общим недомоганием. Лихорадка, появляющаяся уже в начальном периоде заболевания, беспокоит чаще во второй половине дня и вечером. Ее продолжительность колеблется от двух-трех недель до нескольких месяцев. Выраженность температурной реакции вариабельна — от субфебрильных цифр до 39-40°С при особых формах РА. Повышение температуры тела связывают с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ 1; ИЛ-3; ИЛ-6; ФНО-α) и простагландинов моноцитами-макрофагами. При повышении температуры тела наблюдается тахикардия и лабильность пульса.

Для РА характерно поражение мышц, проявляющееся в начальной стадии заболевания миалгиями, затем развивается миозит с очагами некроза и генерализованная амиотрофия. Причины развития мышечной атрофии: мобилизация пораженных сегментов конечностей из-за выраженной болезненности, влияние провоспалительных цитокинов, вызывающих миолиз. Доказана прямая корреляционная зависимость между степенью мышечной атрофии, активностью и тяжестью ревматоидного воспаления. Сочетание атрофии межостных мышц, мышц тенара и гипотенара с припухлостью пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов, суставов запястья характеризуется как «ревматоидная кисть».

Поражение кожи при РА.

Поражение кожи при РА развивается на фоне высокой активности ревматоидного процесса и включают в себя капилляриты, геморрагический васкулит, дигитальный артериит, язву голени. Появление кожных изменений при РА связано с прогрессирующим течением ревматоидного васкулита и требует активной подавляющей терапии основного заболевания.

Ревматоидные узелки — безболезненные округлые плотные образования от 2-3 мм до 2-3 см в диаметре, которые выявляются в 2-30% случаев заболевания. Они располагаются преимущественно подкожно на разгибательной стороне суставов пальцев кистей (рис.1-6), локтевых суставов и предплечьях, возможна и другая локализация. Ревматоидные узелки не примыкают к глубинным слоям дермы, они безболезненные, подвижные, иногда спаянные с апоневрозом или костью.

Рис. 1-6. Ревматоидные узелки

Их необходимо дифференцировать от подагрических тофусов, остеофитов при остеоартрозе, ксантоматозных узелков.

Наличие ревматоидных узелков ассоциируется с высокими титрами ревматоидного фактора в сыворотке крови. Их размер со временем меняется, в период ремиссии они могут полностью исчезать. Появление ревматоидных узелков в начальной стадии РА является неблагоприятным прогностическим признаком.

Периферическая лимфоаденопатия диагностируется у 40-60% больных РА. Наиболее часто поражаются передне- и заднешейные, подчелюстные, под- и надключичные, подмышечные и паховые лимфатические узлы, при этом выраженность лимфоаденопатии зависит от активности иммуновоспалительного процесса. Лимфатические узлы умеренной плотности, безболезненные, не спаянные с кожей, легко смещаемые, их размеры составляют от 1 до 3 см. При изменении характера лимфоаденопатии (увеличение в размерах лимфоузлов, изменение их плотности, генерализация процесса) необходимо проводить дифференциальную диагностику с системными заболеваниями крови, для которых характерно увеличение периферических лимфатических узлов (неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз и др.).

Спленомегалиянаблюдается примерно у 25-30% больных с РА, при этом наиболее объективные данные можно получить при ультразвуковом исследовании селезенки.

Характерны следующие изменения в общем анализе крови: анемия, тромбоцитоз, нейтропения.

Анемия у больных РА встречается достаточно часто (почти у 50% пациентов), при этом в большинстве случаев речь идет о так называемой «анемии хронического воспаления» (АХВ). Патогенез ее полиэтиологичный. Одной из причин развития АХВ у больных РА является ингибирование функциональной активности клеток-предшественников эритропоэза, в результате чего снижается их пролиферативный потенциал, нарушаются процессы дифференцировки и синтеза гема. Второй важный фактор в развитии анемии — нарушение обмена и утилизации железа. У больных РА выявляется снижение поглощения железа и уменьшение связывания трансферрина эритробластами, а также нарушение обмена железа, связанное с его задержкой в органах и клетках ретикуло-эндотелиальной системы и замедленным поступлением в костный мозг— так называемый «функциональный» дефицит железа.

Снижение продукции эндогенного эритропоэтина и недостаточная способность костного мозга к повышенной продукции эритроцитов также является одним из патогенетических факторов АХВ при РА. Еще одной причиной анемического синдрома при РА может быть укорочение периода жизни клеток эритроидного ряда.

Поражение легких при ревматоидном артрите:

 диффузный интерстициальный фиброз легких;

 плеврит (сухой или экссудативный, как правило, с незначительным количеством жидкости, благополучно купируется на фоне стандартной терапии);

 альвеолит (может быть сегментарным, лобулярным и крайне редко тотальным);

 облитерирующий бронхиолит (встречается казуистически редко);

 гранулема (создает сложности при дифференциальной диагностике).

При наличии множественных легочных узелков следует проводить дифференциальный диагноз среди следующих нозологических форм:

1. Гранулематоз Вегенера.

2. Амилоидоз.

3. Саркоидоз.

4. Опухоли (папилломатоз, бронхолегочный рак, метастазы, неходжкинская лимфома).

5. Инфекции (туберкулез, грибковые инфекции, эмболии при сепсисе).

Лечение ревматоидного артрита.

Концепция TREAT to TARGET - «Лечение до достижения цели» - является главенствующей при принятии решенияо выборе тактики лечения у пациента с ревматоидным артритом.

1.Первичная цель лечения РА- достижение состояния клинической ремиссии (уровень доказательности А).

2.Клиническая ремиссия определяется, как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.

3.Приемлемой альтернативной целью лечения является достижение низкой активности РА (уровень доказательности А), особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.

4. До тех пор пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр терапии осуществляется не реже, чем 1 раз в 3 месяца.

5. Необходимо регулярно документировать данные об активности заболевания у пациентов с высокой/умеренной активностью – ежемесячно, стабильным течением и низкой активностью -1 раз в 3 месяца.

6. В ежедневной клинической практике необходимо использовать общепринятые методики оценки состояния суставов.

7. При принятии клинических решений следует учитывать изменения структурные и нарушения функции суставов.

8.Желаемая цель лечения должна поддерживаться на продолжении всего течения заболевания.

9.На тактику лечения могут влиять сопутствующие заболевания и прием других лекарственных препаратов.

10.Пациент должен быть информирован о цели лечения.

Цели терапии:

- уменьшение симптомов, включая недомогание, боли, отек, скованность суставов;

- предотвращение деструкции, нарушения функции и деформации суставов;

- сохранение качества жизни;

- достижение клинической ремиссии;

- увеличение продолжительности жизни.

«21 век ознаменовался сменой парадигмы в фармакотерапии РА» (академик РАМН Е.Л. Насонов).

В настоящее время к основным стратегиям терапии данного заболевания относятся:

1.«Ранняя» агрессивная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) (уровень доказательности А);

2. Тщательный контроль эффективности лечения;

3. Использование инновационных подходов в лечении РА (генно-инженерные биологические препараты) (уровень доказательности А).

Группы лекарственных препаратов, используемых в лечении РА.

1. Симптоматическая терапия:

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):

А) неселективные (ингибирующие ЦОГ – 1 иЦОГ – 2) НПВП:

Б) селективные ингибиторы ЦОГ-2;

В) специфические ингибиторы ЦОГ-2

2. Глюкокортикоиды.

3. Базисные противоспалительные препараты (БПВП):

- синтетические БПВП;

- генно-инженерные биологические препараты (ГИБП).

НПВП.

Для уменьшения болей в суставах применяют НПВП, которые оказывают хороший симптоматический (анальгетический) эффект, но не влияют на прогрессирование деструкции суставов, прогноз заболевания и могут вызывать тяжелые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и кардиоваскулярной системы (уровень доказательности А).

Неселективные НПВП

Ибупрофен 1200-2400 мг/сут в 4 приема.

Кетопрофен 100-400 мг/сут в 3-4 приема.

Флурбипрофен 100-300 мг/сут в 3-4 приема.

Диклофенак75 мг в/м – 1 раз в сутки

Лорноксикам(8 мг) по 1 т. 1-2 раза в день; в/в или в/м в дозе 8-16 мг.

Селективные НПВП

Мелоксикам 7, 5 - 15 мг/сут в 1 прием.

НАЙЗ(нимесулид)(100 мг) по 1 т – 2 раза в день.

Специфические ингибиторы ЦОГ 2

Целекоксиб 100-200 мг/сут в 1-2 приема; эторикоксиб 60-120 мг/сут.

Для профилактики НПВП-гастропатии необходимо назначить ингибиторы протонной помпы – пантопрозол 20 мг - 1 раз в сутки.

Глюкокортикоиды. Лечение ГК (низкие/средние дозы) рекомендуются в комбинации с БПВП в качестве компонента комбинированной терапии РА, для купирования обострения до развития эффекта БПВП (bridge-терапия) или в виде монотерапии при неэффективности (или невозможности) назначения БПВП и ГИБП; прием ГК сопровождается развитием побочных эффектов, требующих тщательного мониторинга (уровень доказательности А). Применение ГК при РА должно быть ограничено строгими показаниями и осуществляться ревматологами.

Лечение низкими (< 15 мг/ сут) дозами ГКС позволяет быстро и адекватно контролировать ревматоидное воспаление.

Назначение ГКС показано больным при наличии системных проявлений (преднизолон, метилпреднизолон).

Пульс-терапия ГКС (метипред) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии.

Для профилактики и лечения остеопорозаБОНВИВА(ибандроновая кислота) (150 мг) 1 т. в месяц или БОНВИВА(3 мг/3мл) 1 в/в инъекция 1 раз в 3 месяца – длительно. ТЕВАНАТ(алендроновая кислота) - 70 мг раз в неделю.АЛЬФА Д3-ТЕВА (альфакальцидол) – 1 капс. в сутки (0, 25 мкг, 0, 5 мкг, 1 мкг) (уровень доказательности А).