Хронический миелолейкоз. Определение. Патогенетические аспекты. Клиническая картина, диагностика. Подходы к терапии.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопро-лиферативное заболевание, возникающее из ранних предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы, характеризующиеся реципрокной хромосомной транслокацией t (9; 22) (q34; q11.2), которая приводит к образованию филадельфийской хромосомы (Ph) и химерного гена BCR-ABL.

Заболеваемость составляет 1-1, 5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Пик заболеваемости: возраст 30-50 лет, 30% составляют больные старше 60 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины (соотношение 1: 1, 5).

Возможные этиологические факторы:

Ионизирующая радиация.

Спорный вопрос:

1. Малые дозы радиации.

2. Слабые электромагнитные излучения.

3. Гербициды, инсектициды и т.д.

4. Химические агенты – бензол.

Патогенетические аспекты ХМЛ.

Главное патогенетическое событие - соматическая мутация, возникающая в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке.

Уникальная особенность ХМЛ – наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокация t(9: 22), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и, соответственно химерного гена BCR-ABL. При возникновении филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22, в результате чего на 22 хромосоме образуется слитный ген BCR-ABL, продукт которого, белок р 210, является тирозинкиназой с повышенной активностью (тирозинкиназы – энзимы, катализирующие перенос фосфата от АТФ к тирозину на специфических клеточных белках, участвующих в передаче регулирующих сигналов к ядру клетки).

Биологический эффект химерного генаBCR-ABL в гемопоэтических предшественниках:

-нарушение нормального функционирования клетки;

-злокачественная трансформация;

-нарушение контроля над пролиферацией, адгезией и апоптозом;

-вытеснение нормальных стволовых клеток.

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, акселерации (переходную), терминальную или фазу бластной трансформации (бластный криз).

Методы диагностики ХМЛ.

Жалобы, анамнез, объективный статус (размер печени и селезенки).

Морфологическое исследование крови и пунктата костного мозга.

Кариологическое исследование костного мозга (стандартное цитогенетическое исследование и метод флюоресцентной гибритизации insitu-FISH).

ПЦР – для диагностики и мониторирования минимальной остаточной болезни в процессе терапии (выявление химерного BCR-ABL транскрипта).Выявление Ph-хромосомы либо химерного гена BCR-ABL является ОБЯЗАТЕЛЬНЫМ для установления диагноза ХМЛ.

Диагностика ХМЛ.

Предположить наличие ХМЛ возможно на основании следующих клинико-гематологических данных: лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, эозинофильно-базофильная ассоциация, анемия, тромбоцитоз или тромбоцитопения, гепато- и спленомегалия. Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования крови и костного мозга, выявляющие Ph-хромосому и/или слитный ген BCR-ABL, позволяют окончательно подтвердить или отвергнуть диагноз ХМЛ. Важно помнить, что в случае отсутствия молекулярно-генетических маркеров заболевания диагноз ХМЛ не может быть подтвержден, даже при сходной клинической картине заболевания. Дальнейшая таргетная терапия ИТК обоснована только при наличии мишени воздействия.

Клиническая картина.

Симптомы ранней хронической фазы ХМЛ не специфичны и случайны. Жалобы на слабость, потливость, субфебрильную температуру, боли в левом подреберье (как правило, обусловленные спленомегалией), появляются лишь при развернутой клинической картине заболевания сначала лишь при физической нагрузке, позже и в покое.

При выраженной спленомегалии обычно увеличена и печень, но всегда в меньшей степени.

В стадии акселерации нет характерных клинических симптомов (состояние пациентов остается удовлетворительным) – небольшие немотивированные подъемы температуры, усталость при выполнении обычной физической нагрузки, снижение веса, можно прощупать селезенку, которую ранее не удавалось пальпировать, склонность к инфекционным простудным заболеваниям.

В терминальной стадии (бластный криз) – внезапноеизменение клинической картины: быстрый рост селезенки (инфаркты селезенки) – острые боли в левом подреберье, нередко с иррадиацией в спину, повышение температуры тела до 37, 5-38, 5  С, иногда – тошнота, рвота, высокая лихорадка (при исключении очагов инфекции), сильные боли в костях, суставах, геморрагичеого синдрома, развитие плотных очагов саркомного роста в коже, лимфатических узлах (чаще наблюдается увеличение лимфатических узлов одной группы). Очаги саркомного роста могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани.

Все эти новые проявления болезни в терминальной стадии связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона, неспособных к дифференцировке, но непрерывно пролиферирующих, вытесняющих исходный дифференцирующийся клон клеток.

Диагностические критерии хронической фазы ХМЛ.

- Сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени.

- Содержание лейкоцитов в периферической крови более 80× 109/л.

- Сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством миелобластов и промиелоцитов более 4%.

- Общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 8%.

- В стернальном пунктате: костный мозг богат клеточными элементами, много миело- и мегакариоцитов. Красный росток сужен, белый расширен. Соотношение лейко/эритро достигает 10: 1, 20: 1 и более в результате увеличения гранулоцитов. Обычно увеличено количество базофилов и эозинофилов.

Неблагоприятными признаками для прогнозирования выживаемости больных в хронической фазе ХМЛ являются:

- размеры селезенки ≥ 5 см из-под края реберной дуги;

- процент бластных клеток в крови ≥ 3% и/или костном мозге ≥ 5%;

- уровень гемоглобина ≤ 100 г/л;

- процент эозинофилов в крови ≥ 4%.

Признаки прогрессирования заболевания (фазы акселерации):

- тромбоцитопения < 100× 109/л, не связанная с терапией;

-количество базофилов в крови ≥ 20%;

-наличие в периферической крови, костном мозге бластных клеток до 15-29%;

-сумма бластов и промиелоцитов ≥ 30% в периферической крови и/или костном мозге (при этом бластов < 30%).

Диагноз бластного криза устанавливается при наличии в периферической крови или в костном мозге бластных клеток более 30% или при появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки).

Дифференциальный диагноз.

Идиопатический миелофиброз (ИМ) (сублейкемический миелоз) возникает в результате пролиферации мутантного клона, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст старше 50 лет. Ведущим клиническим проявлением ИМ является спленомегалия, которая определяется у 100% больных. Уже на 1-2 году заболевания наблюдается быстрый рост размеров селезенки, нижний полюс которой пальпируется на 10 см и более ниже края реберной дуги. Постояннный признак ИМ - нормобластоз.

Стернальная пункция при ИМ зачастую оказывается неудачной, «сухой» или дает скудный пунктат с низким содержанием миелокариоцитов.

Решающее значение имеют данные трепанобиопсии: гиперплазия трех ростков миелоидного кроветворения.

Острый лейкоз. Опорные пункты дифференциальной диагностики ОЛ и хронической фазы ХМЛ: наличие при ХМЛ в лейкограмме «промежуточных форм», в то время как для ОЛ характерно лейкемическое «зияние», к тому же в хроническую фазу ХМЛ бластные клетки единичны; наличие эозинофильно-базофильной ассоциации при ХМЛ, при ОЛ – эозинофильно-базофильная диссоциация; количество тромбоцитов при ХМЛ либо нормальное, либо повышенное, между тем, при ОЛ уже с самого начала регистрируется тромбоцитопения. В костном мозге при ОЛ обнаруживается высокое число бластных клеток (> 20%), пониженное количество мегакариоцитов или их отсутствие.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа (изменения в крови, напоминающие лейкоз, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую похожи). Развитие реакций большей частью обусловлено инфекционными и токсическими причинами, менее выраженный «левый» сдвиг в лейкоцитарной формуле, появление токсической зернистости в нейтрофилах, после купирования основного процесса, вызвавшего лейкемоидные реакции, все проявления исчезают.

Лечение.

Нетрансплантационные методы лечения:

-гливек (ингибитор путей передачи сигналов);

-тирозинкиназы II поколения - нилотиниб (Тасигна), дазатиниб (Спрайсел)

-α -интерферон (восстановление интегринзависимой адгезии клетки);

-химиотерапия (гидреа).

Трансплантация костного мозга.

Терапия ХМЛ.

Цель применения ИТК (ингибиторов тирозинкиназы) в современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения.

Терапия первой линии. В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph-хромосомы в клетках костного мозга, больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и тромбоцитоза может назначаться гидроксимочевина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг) по 10-40 мг/кг/сут в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов.

После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия ИТК1 иматинибом (Гливек). Лечение может проводиться в амбулаторных условиях, прием иматиниба можно начинать при любом числе лейкоцитов.

Иматиниб (Гливек) – наиболееэффективный препарат, который является стандартом в лечении ХМЛ. Механизм действия Гливека: блокирование активности белка р210-BCR-ABL-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ. Молекула Гливека по своей структуре соответствует АТФ-связывающему участку тирозинкиназы, ответственной за фосфорилирование многочисленных эффекторных белков и передачу сигналов в клетке. Присоединяясь к этому активному участку вместо АТФ, Гливек нарушает функционирование клетки, что приводит к индукции апоптоза в клетках, содержащих BCR-ABL-тирозинкиназу, и их гибели.

Режим приема иматиниба – ежедневно, длительно. Начальная доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента и составляет 400 мг/сут при хронической фазе и 600 мг/сут при фазе акселерации и бластном кризе у взрослых.

Терапия второй линии. При неудаче терапии и/или непереносимости иматиниба больные должны быть переведены на терапию ИТК2 (нилотиниб или дазатиниб).

Нилотиниб (Тасигна) – мощный высокоселективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы (капсулы, 200мг).

Показания: хроническая фаза и фаза акселерации в дозе 800 мг/сут (400 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов, строго натощак).

Дазатиниб (Спрайсел) – препарат широкого спектра действия (ингибирует тирозинкиназы BCR-ABL, семейство Src (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 иPDGFRβ –табл. по 20, 50, 70 и 100 мг).

Показания: хроническая фаза 100 мг 1 р/сут; для фазы акселерации и бластного криза – 140 мг 1 р/сут, независимо от приема приищи.