Истинная полицитемия. Понятие. Клиническая картина. Диагностика. Подходы к терапии.

Истинная полицитемия (болезнь Вакеза, эритремия) – хроническое неопластическое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки, пролиферацией 3 ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов.

На определенном этапе, а иногда и с самого начала к пролиферации гемопоэтических клеток в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

Распространенность: 0, 6-1, 6 на 100000 населения. Не являются редкостью случаи заболеваний в молодом возрасте. У молодых людей заболевание протекает более неблагоприятно.

Соотношение мужчины/женщины равно 1, 2: 1.

Этиология неизвестна.

Значение генетической предрасположенности подтверждают случаи семейной полицитемии. Частота семейной полицитемии составляет 0, 38 на 100 больных истинной полицитемией (ИП).

Патогенез.

Клональное неопластическое происхождение ИП было доказано наличием одного типа Г-6-ФДГ во всех клетках миелоидного ряда у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных ИП: в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах обнаружен только один тип, тогда как в фибробластах кожи и костного мозга – оба типа этого фермента.

Цитогенетика.

Специфических цитогенетических аномалий при ИП не найдено.

В 25, 4% - хромосомные аберрации в 20, 8, 9, 19 паре, изредка в 13 и 12 хромосоме. Самая частая патология – это +9р (включая +9 трисомию и тетрасомию 9р). (А. В. Демидова, 2007, Y. T. Prehal, 2001).

Морфологических, ферментных и цитогенетических признаков поражения лимфатической системы при эритремии не имеется, однако функциональное состояние Т-лимфоцитов изменено: обнаружен сниженный ответ на известные мутагены и повышение их спонтанной активности, снижена способность Т-лимфоцитов к синтезу ИЛ- 2.

Патоморфология.

Состояние костного мозга при ИП характеризуется гиперплазией трех или двух ростков кроветворения. Следует различать:

1. Классический вариант, который обозначается панмиелозом: тотальная гиперплазия трех ростков кроветворения с выраженным мегакариоцитозом и редукцией жировой костной ткани вплоть до ее полного отсутствия; мегакариоциты отличаются крупными размерами.

2. Гиперплазию эритроидного и гранулоцитарного ростков с небольшой степенью мегакариоцитоза.

3. Гиперплазию эритроидного и мегакариоцитарного ростков.

4. Пролиферацию одного эритроидного ростка.

Клиническая картина.

Заболевание начинается постепенно. Нарастают покраснение кожных покровов, характерна эритроцианотическая окраска кожи кистей рук и лица, видимых слизистых оболочек, особенно мягкого неба, резко контрастирующая с обычной окраской твердого неба (симптом Купермана). Конечности горячие на ощупь. Больные испытывают чувство жара, плохо переносят жару. Кожные покровы обычно чистые, но нередко возникает трудно квалифицируемый дерматит лица пустулезного типа. Также появляется слабость, тяжесть в голове, увеличение селезенки, артериальная гипертония, а у половины больных - мучительный кожный зуд после умывания, мытья, плавания. Иногда первыми проявлениями заболевания становятся некрозы пальцев нижних конечностей, тромбозы более крупных артерий нижних и верхних конечностей, носовые кровотечения, тромбофлебит, инфаркт миокарда или легкого и, особенно, эритромелалгия - острые жгучие боли в кончиках пальцев, устраняемые ацетилсалициловой кислотой на 1-3 дня.

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов и показателя гематокрита приводит к повышению вязкости крови, замедлению тока крови, стазам крови на уровне микроциркуляции, повышению периферического сосудистого сопротивления. Этим объясняется высокая частота сосудистых, преимущественно церебральных жалоб. Иногда они носят характер мучительной мигрени с нарушением зрения.

В то же время у многих больных имеется удивительная приспособляемость к плеторе и отсутствуют жалобы. При этом риск острых нарушений мозгового кровообращения сохраняется.

В анамнезе у многих больных задолго до установления диагноза имеются указания на кровотечение после экстракции зубов, " хорошие" (т.е. несколько повышенные) показатели красной крови, которым не придавали должного значения.

Артериальная гипертензия наблюдается у 35-40 % больных на момент постановки диагноза. Различают: симптоматическую (плеторическую) артериальную гипертензию, причинно связанную с повышением вязкости крови; сопутствующую эссенциальную, отягощенную плеторой; вазоренальную, обусловленную склеротическим или тромботическим стенозом почечных артерий.

Клинические симптомы ИП условно можно разделить на:

1) обусловленные увеличением массы циркулирующих эритроцитов, т.е. плеторой;

2) вызванные пролиферацией тромбоцитов и гранулоцитов. Они зависят от стадии заболевания.

В I стадии, продолжительность которой составляет 5 лет и более, наблюдается умеренная плетора, селезенка не пальпируется. В крови на этой стадии преобладает умеренный эритроцитоз. В костном мозге - картина панмиелоза. Сосудистые и висцеральные осложнения в это время возможны, но не часты.

IIА стадия процесса - эритремическая - является развернутой, для нее не характерна миелоидная метаплазия селезенки. Продолжительность этой стадии составляет 10-15 лет и более. Субъективное состояние в это время чаще нарушено. Выражены плеторический синдром, спленомегалия, а несколько ранее - и гепатомегалия. Тромбозы артериальных и венозных сосудов, геморрагические осложнения на этой стадии наблюдаются чаще, чем в I ст. Анализ крови указывает на " чистую" эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов. В костном мозге наблюдается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз.

Причиной спленомегалии в стадии IIА является усиление депонирования и секвестрации форменных элементов крови, доказанное многочисленными исследованиями. Степень увеличения селезенки в стадии IIА небольшая или умеренная. Значительные размеры селезенки обусловлены осложнением – портальной гипертензией. Это подтверждается изучением последствий случайных спленэктомий при нераспознанной ИП, после которой наблюдается резкое нарастание плеторического синдрома, лейкоцитоза и тромбоцитоза.

Ко IIБ стадии также относится эритремический, развернутый процесс, но с миелоидной метаплазией селезенки. Плетора может быть выражена в большей или меньшей степени, наблюдается спленомегалия и гепатомегалия. В крови в этой стадии отмечается панцитоз с лейкоцитозом выше 15х109(15000) в 1 мкл и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритрокариоциты. В костном мозге, как и во IIА стадии, панмиелоз, но может преобладать гиперплазия гранулоцитарного ростка, возможен ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз. В клинической картине нередко ведущими оказываются аллергические осложнения и уратовый диатез.

В этой стадии могут наблюдаться истощение больного, рецидивирующие тромботические осложнения и кровоточивость. В стадии IIБ спленомегалию вызывает прогрессирующее развитие миелоидной метаплазии. Ей соответствует появление левого сдвига в лейкоцитарной формуле, эритрокариоцитоза и морфологических изменений в эритроцитах: каплевидного пойкилоцитоза (tear-drop), анизоцитоза. В поздний период постэритремической миелоидной метаплазии появляются макроцитоз и другие морфологические признаки макроцитарных анемий, а также осколки ядер мегакариоцитов. Картина периферической крови в этой стадии тождественна, наблюдаемой при идиопатическом миелофиброзе.

Увеличение печени часто сопутствует спленомегалии.

В стадии IIА оно обусловлено повышенным кровенаполнением печени, в стадии IIБ – миелоидной метаплазией. Для обеих стадий характерно развитие фиброза печени, а также холелитиаза, причина которого заключается в чрезмерной густоте желчи. Наблюдается цирроз печени как осложнение ИП или обусловленный сопутствующим хроническим гепатитом.

III стадию эритремии называют анемической или постэритремической миелоидной метаплазии с миелофиброзом или без. Бывают и анемический и тромбоцитопенический синдромы или даже панцитопения. В костном мозге может быть выражен миелофиброз, миелопоэз в одних случаях сохранен, а в других редуцирован. В увеличенных селезенке и печени наблюдается миелоидная метаплазия.

С развитием эритремии (III стадия), нередко наблюдается дефицит железа, нивелирующий плетору. Клинические проявления дефицита железа чаще наблюдаются у лиц старшего возраста.

Развитию анемической стадии предшествует определенная динамика клинико-лабораторных данных, в частности, увеличение селезенки, постепенное уменьшение плеторического синдрома, появление лейкоэритробластической картины периферической крови. В костном мозге постепенно развивается миелофиброз, которому могут сопутствовать смена типа клеточной пролиферации, нарастание патологии сосудов костного мозга и неэффективность эритропоэза - исход эритремии во вторичный миелофиброз.

Критерии диагностики ИП (ВОЗ, 2008)

Основные критерии:

- гемоглобин > 185 г/л у мужчин и > 165 г/л у женщин или другие данные о повышении массы эритроцитов;

- присутствие мутации V617Fгена Jak2 или другой функционально подобной мутации, например мутации в экзоне 12 гена Jak2.

Второстепенные критерии:

- биопсия костного мозга (с учетом возрастных изменений клеточности) выявляет рост трех линий (панмиелоз): с выраженной эритроидной, гранулоцитарной и мегакариоцитарной пролиферацией;

- уровень сывороточного эритропоэтина ниже нормы;

- формирование эндогенных эритроидных колоний invitro.

Дифференциальный диагноз: эритроцитозы, эссенциальная тромбоцитопения, хронический идиопатический миелофиброз.

Диагностические действия начинают с радиологического измерения массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) с помощью метки эритроцитов 51Cr, рассчитанной на 1 кг массы тела. Обнаружение нормальной МЦЭ исключает как ИП, так и вторичные абсолютные эритроцитозы. В подобных случаях предполагается относительный эритроцитоз, но доказать его можно лишь при обнаружении уменьшения объема циркулирующей плазмы, с помощью сывороточного альбумина, меченого I131.

Высокие значения МЦЭ при нормальном ОЦП характерны для абсолютных эритроцитозов. Снижение нормального насыщения артериальной крови кислородом (меньше 92%) или парциального снижения давления кислорода –для гипоксических эритроцитозов.

Обнаружение спленомегалии имеет большое диагностическое значение, поскольку для всех вторичных эритроцитозов этот признак не характерен.

Определение уровня эритропоэтинов в сыворотке крови используется с целью дифференциальной диагностики ИП и вторичных эритроцитозов. Для ИП характерно низкое содержание эритропоэтина, отсутствие или малая степень его изменений в ответ на кровопускание, для гипоксических эритроцитозов – увеличение содержания эритропоэтина, а при нормальном его количестве – увеличение в ответ на кровопускание, для паранеобластических и почечных – повышенное содержание эритропоэтина, но отсутствие ответа на кровопускание.

Исследование эритроидной культуры с добавлением эритропоэтина и без него. Для ИП характерен спонтанный рост, для всех вторичных эритроцитозов – рост в среде с добавлением эритропоэтина. Диагностическое значение культивирования фибробластов проблематично.

Определенное диагностическое значение имеет исследование морфологических и функциональных характеристик клеток крови, а также содержания в плазме крови гистамина, гистидиндекарбоксилазы, лизоцима, серотонина и числа базофилов периферической крови, выявляемого с помощью окраски мазков акриловым синим, а также исследования количества Fc и С3-рецепторов нейтрофилов.

Диагноз эритроцитоза курильщиков табака верифицируется при обнаружении карбоксигемоглобинемии.

Лечение истинной полицитемии.

Патогенетическая терапия предусматривает уменьшение массы циркулирующей крови (кровопускание) и подавление повышенной активности костного мозга(циторедуктивная терапия).

Терапия первой линии: кровопускания и низкие дозы аспирина (Тромбо-АСС) 50 – 100 мг/сутки.

Кровопускания назначают по 500 мл через день. У больных пожилого возраста или имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, или плохо переносящих кровопускания однократно удаляют не более 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют. Для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений накануне и в день эксфузии или в течение всего периода кровопусканий, а также 1-2 недели после окончания лечения (в зависимости от наличия или отсутствия реактивного тромбоцитоза к концу лечения) следует назначать дезагрегантную терапию - ацетилсалициловую кислоту, тиклид. Дополнительно, непосредственно перед кровопусканием рекомендуется введение 400 мл реополиглюкина.Задача терапии - нормализация количества Hb до 140 150 г/л и показателя гематокрита до 45%, поскольку именно при этом нормализуется вязкость крови и риск сосудистых осложнений резко снижается.

Показания к началу циторедуктивной терапии: плохая переносимость кровопусканий или потребность в частых кровопусканиях, увеличение размеров селезенки, тяжелые симптомы интоксикации, число тромбоцитов свыше 1500х109/л и прогрессирующий лейкоцитоз являются показаниями для циторедуктивной терапии.

Гидроксимочевина(Hydrea): антиметаболит, нарущающий ситез ДНК через подавление рибонуклеозидредуктазы: для индукции ремиссии препарат назначают в суточной дозе 30 мг/кг массы тела натощак в 1-2 приема на срок 1-2 нед. По мере снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов суточную дозу уменьшают до 15 мг/кг на срок 2-4 недели. Последующая постоянно принимаемая поддерживающая доза обычно составляет 500 мг – 1 г в сутки в зависимости от картины крови (не более 2 г/сутки). Дополнительно назначают кровопускания по 500 мл через 1-2 дня для нормализации количества гемоглобина и показателя гематокрита.

Терапия α -интерфероном (Интрон А, Роферон, ПегИнтрон, Пегасис и др.): в основе лечебного действия лежит опосредованное цитокинами подавление препарат подавляет патологическую миелопролиферацию, снижает продукцию тромбоцитов, лейкоцитов и в меньшей степени эритроцитов, не обладает лейкозогенным действием и является альтернативой химиотерапии.Время наступления максимального терапевтического эффекта составляет 3-8 месяцев.

Лечение рецидивов эритремии надо проводить одним и тем же эффективным для больного препаратом. При укорочении сроков ремиссии, появлении рефрактерности или нарастания побочных действий необходима смена препарата. Оценка действия циторедуктивных препаратов проводится через 2-3 месяца от начала их применения.

При артериальной гипертензии, не устраняемой кровопусканиями, назначают гипотензивные средства адекватно тяжести гипертонии, но не диуретики.

Уратовый диатезявляется показанием к назначению аллопуринола в суточной дозе 0, 3-1 г. Препарат уменьшает синтез мочевой кислоты из гипоксантина. При лечении кровопусканиями и, особенно цитостатиками, препарат назначают профилактически в суточной дозе 100 - 300 мг.

Лечение микроциркуляторных расстройств и, в частности, эритромелалгии, обусловленных преимущественно агрегационным блоком артериального кровотока на уровне капилляров и мелких артерий осуществляется ацетилсалициловой кислотой 0, 3-0, 5 г/день, при наличии противопоказаний –дезагреганты (тиклид, плавикс, пентоксифиллин).

При тромбозах крупных сосудов - аспирин 0, 5-1, 0 г сроком на 5-7 дней. Одновременно вводится гепарин или, что предпочтительнее, фраксипарин.

Терапия в анемической фазеосуществляется дифференцированно с учетом патогенеза анемии, тромбоцитопении и других симптомов. При анемии, вызванной дефицитом железа, назначается соответствующая заместительная терапия.

Глюкокортикостероиды назначают преимущественно при подозрении на аутоиммунный характер анемии или тромбоцитопении.

При исходах в острый лейкоз назначают полихимиотерапию с учетом гистохимического варианта.

Благодаря достижениям современной терапии, продолжительность жизни больных приближается к популяционной, а медиана длительности болезни составляет от 11 до 15 лет.