Хронический лимфолейкоз. Определение. Этиология и патогенез. Классификация. Клиническая картина. Диагностика. Подходы к терапии.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ (ХЛЛ) – это В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого является клон лимфоцитов, имеющих размеры и морфологию нормального зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий иммунофенотипу В-лимфоцитов поздних стадий дифференцировки.

ХЛЛ – это опухоль, возникающая из лимфоцитов антигензависимых стадий дифференцировки и характеризующаяся накоплением в кроветворной, лимфатической и других тканях опухолевых клеток с уникальным иммунофенотипом.

Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

В США и Европе у 95-98% больных ХЛЛ - это В-клеточная опухоль, в то время как в азиатских странах преобладает Т-клеточный фенотип.

История изучения ХЛЛ начинается с 1856 года, когда R. Virchow впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови.

Эпидемиология.

ХЛЛ – наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в западном полушарии и насчитывает 25-30% всех лейкозов, в восточном полушарии заболеваемость ХЛЛ менее 5%.

Медиана возраста ХЛЛ на момент диагностики составляет 65 лет, однако, у 10-15% больных средний возраст до 50 лет.

Чаще болеют мужчины, чем женщины: 3, 9 и 2, 0 на 100 000 мужчин и женщин соответственно.

Этиология.

Причина ХЛЛ до настоящего времени остается неизвестной.

К возможным этиологическим факторам относится генетический компонент заболевания – ХЛЛ превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает у следующего поколения в более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении.

Патогенез.

Выделяют два варианта ХЛЛ: без мутаций Vн-генов (медиана выживаемости около 8 лет), с мутациями вариабельного региона иммуноглобулинов (медиана выживаемости 15 лет).

Прогностические факторы: мутационный статус, экспрессия сигнальной молекулы ZAP-70 (неблагоприятный прогноз).

Классификация хронического лимфолейкоза: начальная стадия, развернутая стадия, терминальная стадия.

Формы болезни: быстропрогрессирующая, «застывшая».

Классификация стадий поК. Rai.

Низкий риск:

0 - лимфоцитоз: более 15 Х109/л в крови, более 40% в костном мозге (продолжительность жизни как в популяции);

Промежуточный риск:

I - лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов (продолжительность жизни 9 лет);

II - лимфоцитоз + увеличение печени и/или селезенки независимо от увеличения лимфатических узлов (л/у) (продолжительность жизни 6 лет).

Высокий риск:

III - лимфоцитоз + анемия (гемоглобин < 110 г/л)независимо от увеличения л/у и органов (продолжительность жизни 1, 5 года);

IV - лимфоцитоз + тромбоцитопения менее 100Х109/л, независимо от наличия анемии, увеличения л/у и органов (медиана выживаемости 1, 5 года).

Классификация стадий по J. Binet.

Стадия А – содержание Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100 х 109/л, увеличение лимфатических узлов в 0-1-2 областях (продолжительность жизни как в популяции).

Стадия В – Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100х109/л, увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях (медиана выживаемости 7 лет).

Стадия С - Hb менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100х109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения органов (медиана выживаемости 2 года).

Клиническая картина.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь. Обычно компенсированные больные обнаруживаются случайно. Жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость, резкую потливость, особенно в жаркое время года, снижение работоспособности. Размеры лимфатических узлов у разных больныхмогут изменяться в широких пределах от 1, 5-2 см до 10-15 см в диаметре. Узлы мягкие, подвижные, тестоватой консистенции не спаянные между собой и окружающими тканями (чаще всего это шейные, над- и подключичные, подмышечные).

Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, лимфоидные образования вальдейерова кольца, подмышечные и паховые лимфатические узлы, печень – пальпаторное увеличение, селезенка – выступает из-под края реберной дуги.

В развернутой стадии ХЛЛ наблюдается генерализованное увеличение лимфатических узлов (рис. 5-1). Они не спаяны между собой, плотные, подвижные, безболезненные - исключение составляют лимфатические узлы, расположенные у сплетений (например, плечевого).

У большинства больных селезенка увеличивается позже, чем появляется увеличение лимфатических узлов. Только у некоторых больных размеры селезенки оказываются значительными. Увеличение печени наблюдается нечасто и обычно позже, чем увеличение селезенки.

Рис 5-1. Увеличение селезенки и лимфатических узлов у больного ХЛЛ.

Биохимический анализ: гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

У 60 % больных определяется моноклоновый иммуноглобулин, обычно Ig М, в сыворотке крови и моче.

Терминальная (кахектическая) стадия.

Выраженый анемический, геморрагический, интоксикационный синдромы, синдром инфекционных осложнений. Увеличенные лимфатические узлы приобретают каменистую плотность (рис. 5-2), инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром (саркомный рост). Возможно развитие нейролейкемии. Может быть появление бластов в периферической крови, бластный криз или саркоматизация лимфатических узлов.

Кахексия, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, повышенная инфекциозность.

Рис. 5-2. Увеличение лимфоузлов у больной ХЛЛ.

Формы ХЛЛ.

Генерализованная (прогрессирующая) форма или типичный клинический вариант - изменения нарастают быстро от месяца к месяцу (количество лейкоцитов до 100-200х109/л и величина л/у). Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, затем - подмышечные. Консистенция лимфатических узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной. Селезенка незначительно увеличена, затем размеры ее растут.

Пролимфоцитарная форма - 15% и более клеток представлены пролимфоцитами. Характерны высокие цифры лейкоцитов (до 300-800 тыс.). Резко увеличена селезенка. Течение тяжелое, быстропрогрессирующее. Картина крови включает лейкоцитоз различной выраженности, нейтропению, анемию.

Осложнения ХЛЛ. Аутоиммунная гемолитическая анемия без значительного повышения ретикулоцитов и снижения тромбоцитов; иммунная тромбоцитопения; инфекционные осложнения; развитие вторых опухолей (рак кожи, гортани и легких, желудка, мочевого пузыря и др.).

Критерии диагностики ХЛЛ.

Абсолютный лимфоцитоз в крови более 5 х 109/л. Стернальная пункция (метод верификации диагноза)не менее 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга.

Клетки ХЛЛ могут иметь разную морфологию. К ХЛЛ относятся все случаи, когда число атипичных крупных клеток или пролимфоцитов составляет менее 55%, если > 55% - диагностируют В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз.

Иммунологическое подтверждение наличия клонового В-клеточного характера лимфоцитов.

Увеличение селезенки и печени - необязательный признак.

Вспомогательный диагностический признак лимфатической опухолевой пролиферации - клетки Боткина-Гумпрехта в мазке крови (клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка)

Иммунофенотипированиеопухолевых клеток при ХЛЛ: коэкспрессия СD–5, 19, 23, слабая или отсутствующая экспрессия CD20, CD79bи FMC7.

Трепанобиопсия (диффузная лимфатическая гиперплазия) и флоуцитометрия (определение протеина ZAP-70) позволяют определить В-клеточную инфильтрацию и провести дифферениальную диагностику с лимфомами.

Прогностические факторы.

Отсутствие мутаций JgVн – генов лимфоцитов.

Экспрессия Zap – 70 и CD 38.

Высокий уровень β 2– микроглобулина, лактатдегидрогеназы и

тимидинкиназы, растворимой молекулы CD23.

Выраженная экспрессия BCL-2.

Хромосомные аберрации – 11q, 17p.

Лечение.

Показания к началу терапии.

Терапию начинаю при наличии по крайней мере одного из 6 перечисленных ниже признаков:

1. Нарастающая в динамике анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная замещением костного мозга клетками ХЛЛ.

2. Селезенка:

- массивная спленомегалия (6 см и более из-под реберной дуги);

- нарастающая в динамике спленомегалия;

- наличие осложнений со стороны селезенки.

3. Лимфатические узлы:

- массивная лимфаденопатия (наибольший диаметр хотя бы одного лимфоузла > 10 см);

- отчетливый рост размеров лимфатических узлов в динамике.

4. Лимфоцитоз:

- повышение числа лимфоцитов более чем на 50% за 2 месяца;

- время удвоения лимфоцитов менее 6 месяцев.

5. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к глюкокортикоидам.

6. Наличие В-симптомов:

- потеря более 10% веса за 6 месяцев, если пациент не предпринимал специальных мер к похудению и нет другой причины, объясняющей похудание;

- слабость (более 2 баллов по шкале ECOG), нетрудоспособность;

- фебрильная лихорадка, сохраняющаяся более 2 недель, без признаков активной инфекции;

- ночные поты длительностью более месяца без признаков инфекции.

Примечание: Время удвоения лимфоцитов = (Исходное абсолютное число лимфоцитов х Число месяцев между измерениями) / Разница между вторым и первым измерениями абсолютного числа лимфоцитов.

Предфаза. У больных с гиперлейкоцитозом (> 200х109/л) перед началом терапии рекомендуется проведение предфазы – хлорамбуцилом или циклофосфамидом до снижения числа лейкоцитов ниже 100-150х109/л. При наличии анемии или тромбоцитопении к алкилирующему препарату может быть добавлен преднизолон.

Полихимиотерапия (ПХТ) по протоколу СОР: циклофосфан + винкристин + преднизолон.

Режим FCР: флударабин + циклофосфан + преднизолон.

Режим FCR: флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб.

СНОР (циклофосфан + преднизолон +винкристин + гидроксиадриамицин или адриабластин).

Интервал между циклами составляет 28 дней.

Показания к трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ХЛЛ: быстрое удвоение числа лимфоцитов, высокий уровень В2 – микроглобулина; наличие хромосомных аберраций 11q - или 17p -, получение эффекта при терапии флударабином не ранее 3 курса.

Новые стратегии.

Рибомустин (бендамустин) – препарат с двойным действием (алкилирующий + антиметаболит). Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочных и двухцепочной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушаются матричная функция ДНК и ее синтез.