Острые лейкозы. Определение, классификация. Клинические синдромы. Принципы диагностики и терапии.

Острые лейкозы (ОЛ) – гетерогенная группа опухолевых заболеваний системы крови – гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными клетками с вытеснением ими нормальных элементов и инфильтрацией различных тканей и органов.

Острый лейкоз - злокачественное заболевание системы крови, морфологическим субстратом которого являются бластные клетки.

ОЛ составляют 3% злокачественных опухолей человека, однако среди гемобластозов занимают одно из первых мест по частоте встречаемости. Заболеваемость ОЛ составляет в среднем 5 случаев на 100000 населения в год, 75% заболевших – взрослые; среднее соотношение острых миелоидных (ОМЛ) и лимфоидных (ОЛЛ) лейкозов составляет 6: 1.

Впервые лейкемия была выделена в самостоятельную нозологическую форму К. Вирховым в 1845 году.

Этиологические факторы.

В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОЛ остается неизвестной, однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания.

- Вирусная теория (РНК-ретровирусы). К настоящему времени накоплен большой экспериментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов. У животных (коровы, приматы и т.д.) получены некоторые формы лейкозов вирусной этиологии. Прямое доказательство вирусного происхождения ОЛ у людей представлено лишь для Т-клеточного лейкоза (лимфомы взрослых). Доказано, что из ДНК-вирусов лишь вирус Эпштейна-Барр участвует в онкогенезе лимфом Беркитта, ряда В-клеточных ОЛЛ, лимфом Ходжкина и лимфом, ассоциированных с вирусом приобретенного иммунодефицита. Однако ни в одном случае не было получено свидетельств того, что только инфицирование указанными вирусами без влияния других факторов служит причиной развития опухоли.

- Мутация в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки, в результате чего нарушается контроль за клеточным циклом, возникают изменения процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Тот факт, что развитие ОЛ обусловлено генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аббераций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.). У больных с синдромом Дауна ОЛ возникает в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц, т.е. изменения, связанные с хромосомой 21, могут привести к развитию ОЛ. При ряде врожденных заболеваний: анемия Фанкони, синдромВискотта-Олдрича, наследственная нейтропения - также отмечается увеличение заболеваемости острыми лейкозами вследствие повышенной хромосомной нестабильности.

- Ионизирующая радиация. Доказана связь ионизирующей радиации с повышенным риском возникновения ОЛ при взрыве атомной бомбы в Хиросиме и Нагасаки.

- Химио-, радиотерапия, проводимая при лечении других опухолей. Впервые взаимосвязь между предшествующей химиотерапией, лучевым лечением каких-либо других опухолевых заболеваний и увеличенным риском развития ОЛ была отмечена у пациентов, излеченных от лимфогранулематоза. Мутагенным эффектом обладают хлорбутин, циклофосфан, этопозид, прокарбазин, ломустин, тенипозид.

Возможные лейкемогенные факторы: радиация в низких дозах, химические агенты (бензол при длительном воздействии на организм человека), электромагнитные волны, курение. Доказано, что между курением и риском развития ОЛ существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна у лиц старше 60 лет.

Патогенез.

Пролиферация опухолевых клеток в костном мозге и их метастазирование в различные органы. Предполагают, что острый лейкоз представляет клональную опухоль, т.е. возникает в результате опухолевой трансформации одной гемопоэтической клетки, дающей начало опухолевому клону.

Основной функциональный дефект при остром лейкозе - нарушение клеточного созревания, когда вместо образования адекватного количества дифференцирующихся клеток (как при нормальном гемопоэзе) активно продуцируются молодые, незрелые формы с высоким пролиферативным потенциалом.

Угнетение нормального кроветворенияпри остром лейкозе связано с повреждением и вытеснением нормального ростка кроветворения низкодифференцированными лейкемическими клетками и продуцированием бластными клетками ингибиторов, подавляющих рост нормальных кроветворных клеток.

Классификация.

Наиболее распространенной морфологической классификацией ОЛ остается, предложенная франко-американо-британской группой в 1976 г., классификация FAB, пересмотренная и дополненная в 1991 г., согласно которой выделяют следующие формы ОЛ.

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ):

L1 (микролимфобластный вариант, ОЛЛ без созревания) является преобладающим у детей (70% случаев среди всех детских ОЛЛ). У взрослых на его долю приходится не более 20-25%.

L2 - ОЛЛ с созреванием, наиболее вариабелен, чаще встречается у взрослых (около 70% случаев среди всех ОЛЛ).

L3 - Беркиттоподобный лимфобластный лейкоз- достаточно редкий вариант ОЛЛ (менее 5% случаев).

Самым благоприятным в прогностическом отношении является L1 -ОЛЛ (наиболее высокие показатели частоты получаемых ремиссий и длительной безрецидивной выживаемости)

Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ)

М0- острый миелобластный недифференцированный лейкоз.

М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания.

М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием.

МЗ - острый промиелоцитарный лейкоз.

М4 - острый миеломонобластный лейкоз.

М5 - острый монобластный лейкоз.

М6 - острый эритробластный лейкоз (эритромиелоз).

М7 - острый мегакариобластный лейкоз.

В 2001 г. международной группой экспертов была разработана новая классификация гематологических опухолей (ВОЗ, 2001), основой которойявилась классификацияFAB(табл.4-1). В классификации ВОЗ ОЛ характеризуются нетолько в соответствии с морфологическими и цитохимическими признаками бластных клеток, но и с учетом их генотипа, иммунофенотипа, связи с предшествующей химиорадиотерапией.В тех ситуациях, когда нет возможности проанализировать кариотип бластных клеток, единственный принцип классификации ОЛ - морфологический.

Клиническая классификация стадий острого лейкоза преследует сугубо тактические цели - терапевтическую тактику и прогноз:

1. Первый острый период (развернутая стадия болезни).

2. Полная (неполная) ремиссия.

3. Выздоровление.

4. Рецидив (с указанием, первый или повторный).

5. Терминальная стадия.

Принципы диагностики.

Диагностика ОЛ базируется на оценке морфологических особенностей клеток костного мозга и периферической крови.

Диагноз острого лейкоза может быть установлен только морфологически по обнаружению бластных опухолевых клеток в костном мозге (более 20%). При обнаружении в костном мозге менее 20% бластных клеток, а в периферической крови - более 20%, также устанавливается диагноз ОЛ.

Хранение первичных препаратов костного мозга, на основании которых установлен диагноз, обязательно в течение не менее 5 лет.

Картина крови характеризуется следующими признаками:

1) появлением бластных клеток;

2) анемией, чаще нормоцитарной и нормохромной;

3) тромбоцитопенией;

4) лейкопенией или лейкоцитозом;

5) наличием лейкемического провала (отсутствие промежуточных форм между бластными клетками и зрелыми нейтрофилами);

6) отсутствием в лейкоцитарной формуле эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная диссоциация);

7) ускорением СОЭ.

Оценка морфологических особенностей клеток костного мозга включает:

- определение принадлежности опухолевых клеток к миелоидной или лимфоидной линии кроветворения;

- иммунофенотипирование;

- цитохимическое исследование;

- цитогенетическое исследование;

- молекулярно-биологическое исследование;

- культуральное исследование.

Иммунофенотипирование стало принципиально важным диагностическим методомименно для ОЛЛ, поскольку программы лечения при разных подтипах ОЛЛ существенно различаются.

Задачи иммунофенотипирования: подтверждение диагноза; установление варианта ОЛ в том случае, когда цитоморфологический метод недостаточно информативен (например, при установлении диагноза ОМЛ с минимальной дифференцировкой - вариант М0); определение бифенотипических (экспрессия принципиально значимых маркеров как лимфоидных, так и миелоидных, оцениваемых по специальной шкале в баллах) и билинейных вариантов ОЛ (существование двух популяций бластных клеток, иммунофенотипически принадлежащих к разным линиям кроветворения); характеристика аберрантного иммунофенотипа в дебюте заболевания с целью дальнейшего мониторинга минимальной остаточной популяции клеток в период ремиссии ОЛ; выделение прогностических групп. Каждый из CD-антигенов с помощью моноклональных антител выявляется на нормальных гемопоэтических клетках соответствующей линейной принадлежности и на определенных стадиях дифференцировки. Бластные клетки считают позитивными по экспрессии того или иного антигена, если 20%из них и более экспрессируют его. К антигенам, определяемым на клетках лимфоидной принадлежности, относят: CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD9, CD10, CD19, CD20, CD22, CD23, CD56, CD57; CD79a, миелоидной - CD11, CD13, CD14, CD15, CD33, CD36, CD41, CD42, CD65, HLA-DR. Антигеном ранних клеток-предшественниц является CD34. Позитивными по экспрессии этого маркера считаются лейкозы, при которых его экспрессируют 15% бластных клеток.

Для ОМЛ иммунофенотипирование не является принципиальным методом, оно только подтверждает диагноз ОЛ, и лишь при вариантах М0 (CD33, CD34)и М7(CD41, CD42b) иммунофенотипирование позволяет достоверно установить диагноз.

Цитохимическая характеристикавариантов ОНЛЛ определяется по результатам реакций с миелопероксидазой, суданом черным В (окраска на липиды), хлорацетатэстеразой,  -нафтилэстеразой, фторидом натрия, гликогенположительным материалом в гранулярной или диффузной форме. Цитохимически все ОЛЛ являются негативными на миелопероксидазу, судан черный, хлорацетатэстеразу и  -нафтилэстеразу. Наиболее характерной для ОЛЛ является выраженная реакция на гликоген в виде концентрических скоплений вокруг ядра лимфобласта его грубых гранул (PAS-peакция в глыбчатой или гранулярной форме).

Цитогенетическая характеристика.У 90% больных ОЛ находят генетические поломки, характеризующиеся различными дефектами хромосом (транслокации, делеции, инверсии, гиперплоидия, исчезновение одной из пар хромосом и т. д.). Например, t(15, 17)– типичный цитогенетический маркер острого промиелоцитарного лейкоза.

Молекулярно-биологический и культуральный методы исследования используются для определения минимальной остаточной болезни

Клиническая симптоматика острых лейкозов.

Клинические проявления ОЛ обусловлены замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), инфильтрацией ими различных органов и продукцией цитокинов (ИЛ-18, интерферон α и др.).

Дебют ОЛ может быть острым: резкая слабость, значительное повышение температуры тела, интоксикация, кровоточивость, тяжелая инфекция, однако нередко диагноз устанавливается случайно при профилактическом осмотре или госпитализации по другой причине. Хотя симптоматика развернутой фазы нелеченого ОЛ весьма разнообразна, основная клиническая картина ярко очерчена и типично складывается из 5 основных синдромов:

1) опухолевой инфильтрации (гиперпластический синдром);

2) геморрагического синдрома;

3) анемического синдрома;

4) интоксикационного синдрома;

5) синдрома инфекционных осложнений.

Гиперпластический синдром - умеренное и безболезненное увеличение периферических лимфоузлов, печени и селезенки. Лейкемическая инфильтрация языка, десен, которые при этом гиперемированы, нависают над зубами, могут наблюдаться очаги некрозов, возможна лейкемическая инфильтрация передней камеры глаза.

Описаны лейкемиды кожи - плотные или мягкие, розового или светло-коричневого цвета, приподнимающиеся над поверхностью кожи. Возможны инфильтрация лимфоузлов, сильные боли в костях и суставах в связи с прорастанием опухолевых инфильтратов в субпериостальную область и развитием костных инфарктов.

Лейкозную инфильтрацию легочной ткани (легочный пневмонит) и плевры с выпотом в плевральную полость обычно трудно дифференцировать от легочной инфекции. В связи с этим при появлении одышки, цианоза, кашля, интоксикации назначают антибиотики широкого спектра действия. Неэффективность антибактериальной терапии у больных с рецидивом лейкоза доказывает наличие бластной инфильтрации и требует коррекции цитостатической терапией.

Поражения ЖКТ в виде лейкозной инфильтрации, нередко с последующим изъязвлением и некротизацией, видоизменяющие клиническую картину и выдвигающие на первый план не столь типичные для острого лейкоза диспептические расстройства, отмечаются у 15% больных. По характеру патологического процесса и его локализации можно выделить 4 вида поражения:

1) изъязвления и некротические процессы в желудке и кишечнике;

2) локальные поражения (инфильтрация);

3)аппендицит в сочетании с лейкозной инфильтрацией червеобразного отростка;

4) псевдосиндром острого живота.

Распространение изъязвления и некротические изменения слизистых оболочек пищевода, желудка и кишечника являются самым частым видом поражения ЖКТ. Чаще всего такие изменения наблюдаются при миеломонобластном варианте ОЛ. На втором месте среди специфических поражений ЖКТ стоят локальные поражения желудка и кишечника, которые чаще наблюдаются при лимфобластном варианте острого лейкоза и рецидивах заболевания. Обычно они носят характер локализованной подслизистой инфильтрации с последующим изъязвлением. Большие трудности возникают при оценке характера поражения ЖКТ, которое может быть обусловлено лейкозными инфильтратами, кровоизлияниями, перфорацией стенки, инфекцией.

Признаками лейкемической инфильтрации миокарда могут быть глухость сердечных тонов, нарушение ритма, появление сердечной недостаточности, снижение вольтажа зубцов ЭКГ. Прижизненная диагностика поражений миокарда редка в связи с неспецифичностью клинических проявлений и чаще является находкой на аутопсии.

В почках могут быть как отдельные очаги опухолевого роста, так и диффузная инфильтрация, что может приводить к развитию острой почечной недостаточности вплоть до анурии. Возможно развитие уратной нефропатии вследствие синдрома “лизиса опухоли”, особенно во время индукции ремиссии.

Классическим проявлением клинического патоморфоза, обусловленного смещением топографии лейкозного процесса из сферы кроветворения в оболочки и вещество головного мозга, служит синдром нейролейкоза. Применяемые противолейкозные средства не могут в необходимых концентрациях проникать через гематоэнцефалический барьер, создавая тем самым в его пределах “фармакологическое убежище” для персистирующих лейкозных клеток и оставляя им возможность пролиферации и инфильтрации оболочек и вещества мозга.

Симптомокомплекс нейролейкоза обычно не относится к ранним проявлениям процесса, а возникает с равной долей вероятности либо во время ремиссии, либо как предвестник начинающегося гематологического рецидива. Клиническая симптоматика нейролейкоза чаще развивается постепенно (в отличие от геморрагических поражений ЦНС) и складывается из общих симптомов повышения внутричерепного давления и локальной симптоматики, обусловленной специфической инфильтрацией вещества головного мозга и его оболочек.

В зависимости от характера и локализации лейкозного поражения нервной системы условно выделяют 4 типа проявлений нейролейкоза:

1) менингоэнцефалический синдром;

2) синдром локального поражения вещества головного мозга;

3) расстройства функций черепно-мозговых нервов;

4) периферические поражения нервных корешков и стволов.

1. Менингоэнцефалический синдром, наблюдающийся более чем у половины больных, характеризуется острым развитием на фоне относительного благополучия. К симптомам внутричерепной гипертензии (апатия, сонливость, головная боль, светобоязнь, тошнота, рвота) в течение ближайших суток присоединяются признаки поражения оболочек (ригидность затылочных мышц, симптом Кернига), застойные явления на глазном дне (отек соска зрительного нерва).

2. Синдром поражения вещества головного мозга, протекающий по типу псевдотумора с грубой очаговой симптоматикой, характеризуется развитием гемипарезов и гемиплегий, иногда судорожных кризов по типу джексоновской эпилепсии.

3. Изолированные нарушения функции черепно-мозговых нервов наблюдаются у 15% больных. В процесс вовлекаются глазодвигательный, слуховой, лицевой и тройничный нервы.

4. У некоторых больных (менее 10%) поражение нервной системы является результатом лейкозной инфильтрации нервных корешков и стволов и выражается чаще в виде синдрома полирадикулоневрита.

Геморрагический синдром наблюдается нередко в начале заболевания и практически у всех больных в период развернутой фазы (рис. 4-1). Выраженная тромбоцитопения как результат лейкозной инфильтрации костного мозга, является причиной одного из самых коварных клинических синдромов ОЛ – геморрагического, который может проявляться кожными геморрагиями, кровоточивостью десен, упорными носовыми кровотечениями, возможны внутричерепные, желудочно-кишечные, легочные кровоизлияния.

Рис. 4-1. Геморрагический синдром у пациента с острым лейкозом.

Кровоточивость прямо коррелирует со степенью тромбоцитопении: если геморрагии возникают при умеренно сниженном уровне тромбоцитов, то обычно выявляется функциональный (качественный) дефект тромбоцитов и мегакариоцитов. Наряду с геморрагиями для больных острыми лейкозами даже с тромбоцитопенией характерно развитие тромбозов, а также ДВС-синдрома, который часто наблюдается при остром моноцитарном и других формах лейкозов вследствие выделения из лейкозных клеток протеиназ тромбопластического действия.

Степень выраженности анемического синдрома различна. Выраженная анемия в начале заболевания указывает на быстрое прогрессирование процесса. Степень тяжести анемии коррелирует с выраженностью геморрагического синдрома, а также диспластических процессов в костном мозге.

Интоксикационный синдром наблюдается практически у всех больных лейкозами и проявляется общей слабостью, недомоганием, снижением работоспособности, потливостью, лихорадкой, не связанной с инфекцией, причиной которой являются пирогены, выделяемые злокачественными клетками.

Синдром инфекционных осложнений. Высокая подверженность больных ОЛ инфекционным заболеваниям объясняется нарушением основных звеньев иммунной защиты организма. Имеет место снижение фагоцитарной клеточной активности, что обусловлено гранулоцитопенией, а также нарушением функциональных способностей этих клеток при остром лейкозе и вследствие химиотерапии. Одним из постоянных предвестников инфекционных осложнений является агранулоцитоз, обусловленный чаще цитостатической миелодепрессией, иногда резкой степенью бластной инфильтрации костного мозга и высоким содержанием бластных клеток в периферической крови. Определенная дефектность отмечается и в отношении гуморальных факторов иммунитета. Инфекционные процессы, развивающиеся при остром лейкозе, формально являются осложнениями, сопутствующими заболеваниями. Вместе с тем, вследствие своеобразия их развития, тесной связи с течением лейкоза, можно рассматривать инфекционные процессы как патологические состояния, непосредственно примыкающие к истинным проявлениям клинического патоморфоза ОЛ.

Инфекционные процессы наблюдаются у 80-85% больных, являются грозными, трудно купируемыми осложнениями, приводящими к смерти более половины больных. Нередко возникают уже в дебюте заболевания. Наиболее частыми инфекционными осложнениями являются ангины язвенно-некротического характера, некротические гингивиты, изъязвления мягкого неба, пиогенные кожные инфекции, перитонзиллярные, параректальные абсцессы, пневмонии, флегмоны.

Терминальная стадия. Вразвитии лейкоза неизбежно наступает момент, когда все цитостатические средства оказываются неэффективными, и процесс прогрессирует на фоне терапии: нарастают гранулоцитопения, тромбоцитопения, появляются некрозы на слизистых. Понятие о терминальной стадии условно, оно отражает лишь современные терапевтические возможности и инкурабельный этап лейкоза.

Лечение.

Основные принципы цитостатической терапии:

1)принцип дозы-интенсивности, то есть необходимости использования адекватных доз цитостатических препаратов в сочетании с четким соблюдением временных межкурсовых интервалов;

2) принцип использования комбинаций цитостатических средств с целью получения наибольшего эффекта и уменьшения вероятности развития лекарственной резистентности;

3) использование сочетания 5 и более цитостатических средств с обязательным применением глюкокортикостероидных гормонов, высокодозная консолидация;

4) принцип этапности терапии.

Этапы лечения острых лейкозов предполагают:

- индукцию ремиссии (период начального лечения, целями которого являются максимально быстрое и значительное уменьшение массы опухоли и достижение полной ремиссии);

- консолидацию(закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта);

-терапию поддержания ремиссии, или противорецидивное лечение (продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, для полного уничтожения остаточных бластных клеток и достижения выздоровления).

Принципиальным этапом терапиинекоторых вариантов ОЛ (лимфобластных, промиелоцитарных, миеломоно- и монобластных) является профилактика и при необходимости лечение нейролейкемии, которые осуществляются на всех этапах программного лечения (интратекально - метотрексат, цитарабин, дексаметазон; краниальное облучение в дозе 2400 рад; краниоспинальное облучение при поражении периферической нервной системы).

Основные программы химиотерапии ОЛ представлены в таблицах 4-2, 4-3.