Иммуноглобулины

Иммуноглобулины — важнейшие эффекторы гуморального иммунного ответа. Роль иммуноглобулинов различных классов в иммунном ответе и их защитные функции различны.

Иммуноглобулины класса M — антитела экстренной иммунной защиты, предохраняющие организм от бактериемии. Однако им свойственно относительно низкое сродство к антигену, и оно не возрастает в процессе иммунного ответа, что ограничивает их биологическую активность.

Иммуноглобулины класса G — антитела, на долю которых приходится основная часть антител, обладают высоким сродством к антигену,
выполняют эффекторные и регуляторные функции, обеспечивая защиту организма от микроорганизмов и их токсинов. Однако существуют некоторые биологические различия в подклассах IgG.
Классические носители свойств антител — Th2-зависимые IgG₁ антитела, на долю которых приходится более 50% всех сывороточных иммуноглобулинов. Они наиболее полно проходят фазы созревания аффинитета, обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов. Благодаря этому IgG₁ антитела опсонизируют клетки-мишени, активируют НК-клетки, армируют макрофаги, активируют комплемент. Аналогичными
свойствами обладают и Th1-зависимые IgG₃-антитела. Для IgG₄-антител не свойственно связывание комплемента, они не взаимодействуют с белком А золотистого стафилококка. IgG₂-антитела плохо проникают через плаценту, образуются в ответ на углеводные антигены.

IgA выполняют функцию специфической локальной защиты. IgE имеет значение в противопаразитарной защите.

Функция сывороточного IgD в настоящее время не ясна, известна лишь его роль в качестве мембранного иммуноглобулина.

Таким образом, именно IgG-антитела борются с внутриклеточными патогенами:
опсонизируя клетки, эти антитела делают их доступными для антителозависимого клеточного цитолиза и фагоцитоза, а связываясь с макрофагами, способствуют разрушению инфицированных
клеток. Это основной фактор нейтрализации экзотоксинов. Для их синтеза необходим определённый период времени, поэтому применение уже готовых препаратов иммуноглобулинов в различных ситуациях представляется очень актуальным.
Впервые иммуноглобулины в качестве лечебного препарата стали использовать в 1946 году, когда Кон и соавторы описали метод выделения иммуноглобулинов из плазмы крови
людей. Вначале применяли лишь иммуноглобулины для внутримышечного введения, в качестве так называемых стандартных иммуноглобулинов. Широкое клиническое применение получили иммуноглобулины с момента появления их внутривенных форм. В октябре 1993 года в рамках Второй согласительной конференции Ганноверского медицинского института была выработана директива по применению инфузионных иммуноглобулинов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике основано на предполагаемых механизмах действия.

• Внутривенные иммуноглобулины, благодаря нейтрализующим и опсонизирующим антителам, увеличивают бактерицидную активность сыворотки, стимулируют фагоцитоз, нейтрализуют некоторые бактериальные токсины.
• Внутривенные иммуноглобулины ингибируют дифференцировку В-лимфоцитов, продуцирующих антитела и реагины.
• Внутривенные иммуноглобулины содержат блокирующие антитела подкласса IgG₄, которые предотвращают (или блокируют) взаимодействие аллергена с IgE, фиксированным на тучных клетках.
• Внутривенные иммуноглобулины подавляют продукцию аллерген-специфических и аутоантител посредством антиидиотипического воздействия.
• Внутривенные иммуноглобулины обладают способностью воздействовать на продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1).
• Внутривенные иммуноглобулины предохраняют от дополнительных вирусных инфекций, которые действуют как триггеры при аутоиммунных заболеваниях.
• Внутривенные иммуноглобулины G способны усиливать действие β -лактамных антибиотиков.
• Внутривенные иммуноглобулины предупреждают комплементарное повреждение эндотелия с помощью связывания С3- и С4-компонентов комплемента.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ

В настоящее время препараты внутривенных иммуноглобулинов применяют с целью профилактики инфекционных заболеваний и лечения заболеваний, в патогенезе которых имеют значение дефекты гуморального звена иммунитета и аутоиммунный компонент.
Заместительное лечение проводят для восполнения дефицита антител в некоторых острых и хронических ситуациях, иммуномодулирующее лечение проводят с целью изменения направленности иммунного ответа.
Заболевания, при которых эффективно применение внутривенных иммуноглобулинов:
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (эффективность доказана в контролируемых
исследованиях);
• приобретённая иммунная тромбоцитопения;
• аутоиммунная нейтропения;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• аутоиммунная эритробластопения;
• эритроцитарная аплазия, ассоциированная с парвовирусом В19;
• образование аутоиммунных антител к фактору VIII;
• синдром Гийена–Баре (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия;
• миастения гравис (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• мультифокальная нейропатия;
• полимиозит;
• дерматомиозит (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• болезнь Кавасаки (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• системный васкулит с антинуклеарными антителами;
• антифосфолипидный синдром;
• повторные спонтанные аборты;
• ревматоидный артрит и синдром Фелти;
• ювенильный ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка;
• тиреоидная офтальмопатия;
• ретинохороидопатия Бердшота (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• рассеянный склероз;
• сахарный диабет;
• бронхиальная астма;
• атопический дерматит;
• болезнь Крона.

Заместительное лечение внутривенными иммуноглобулинами при ПИДС — наиболее изученная область применения этих ЛС. Их эффективность убедительно доказана для таких заболеваний, как
X-сцепленная агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), иммунодефицит с гиперглобулинемией IgM, дефицит подклассов иммуноглобулинов, дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов, тяжёлые комбинированные иммунодефициты (ТКИН) всех типов, синдром Вискотта–Олдрича, синдром Луи-Бар,
X-связанный лимфопролиферативный синдром. Регулярная заместительная терапия адекватными дозами позволяет добиться стойкой ремиссии многочисленных очагов хронической инфекции, имеющихся у этой категории больных. Внутривенные иммуноглобулины используют у них как в режиме насыщения, так и пожизненно в виде постоянного поддерживающего лечения.
Первоначально предназначенные для лечения больных с ПИДС иммуноглобулиновые препараты с начала 70-х гг. приобрели своё значение в качестве иммуномодулирующей терапии при различных аутоиммунных заболеваниях, например при идиопатической тромбоцитопении. Доказано, что введение высоких доз одного иммуноглобулина (40 мг/кг в течение 3–5 сут) достоверно увеличивает число тромбоцитов в периферической крови в 50–90% случаев. Показаниями к применению внутривенных иммуноглобулинов служат и другие виды аутоиммунных заболеваний (аутоиммунная
нейтропения, аутоиммунная гемолитическая анемия и др.).

Обоснованные показания к применению
иммуноглобулинов

• Профилактика и лечение вирусных и бактериальных инфекций при первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся выраженным снижением уровня антител.
• Лечение инфекционных заболеваний, в ходе которых возникает относительное снижение уровня антител. В этих случаях специфическое действие направлено против бактериальных токсинов.
• Аутоиммунные заболевания, при которых доказан иммуномодулирующий эффект вводимых антител и вследствие этого — положительное влияние на течение болезни. Сюда входят идиопатическая тромбоцитопения, иммуногемолитическая анемия, а также различные хронические воспалительные эндокринные и неврологические заболевания с
достоверно доказанными аутоиммунными реакциями, такие, как болезнь Грейвса, синдром Кавасаки, аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка и рассеянный склероз.
• У многих опухолевых больных иммунологическая защита сильно нарушается вследствие самой болезни или агрессивного лечения (химио-, лучевая терапия), и эти пациенты также получают пользу от введения внутривенных иммуноглобулинов.

Внутривенные иммуноглобулины можно использовать в режиме насыщения или в поддерживающем режиме.
• Схема заместительной иммунотерапии в режиме насыщения.
♦ Внутривенные иммуноглобулины: 2 раза в неделю в дозе 0, 1–0, 2 г/кг в месячной дозе до 1, 2 г/кг.
• Схема поддерживающей заместительной иммунотерапии.
♦ Внутривенные иммуноглобулины: 1 раз в месяц в дозе 0, 1–0, 2 г/кг.
При нарушениях регулярности поддерживающей заместительной иммунотерапии (пропусках свыше 1 мес)
или после всех серьёзных инфекционных эпизодов необходимо возвращение к режиму насыщения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
На побочные эффекты внутривенных иммуноглобулинов жалуются примерно 5% пациентов. Наиболее вероятны
они при первом вливании иммуноглобулина и возникают вскоре после начала вливания или в течение первых 30–60 мин. Возможны головная боль, тошнота, реже — головокружение; в редких случаях — рвота, боли в животе, диарея. Гипотония или гипертония, тахикардия, чувство сдавления или боли в груди, цианоз, одышка.
Возможны гипертермия, озноб, повышенное потоотделение, чувство усталости, недомогание; редко — боли в спине, миалгии, онемение, приливы или ощущение холода.
В исключительно редких случаях отмечают тяжёлую гипотонию, коллапс и потерю сознания.
Большинство побочных эффектов связано с относительно высокой скоростью вливания и может быть купировано при её снижении или временной остановке вливания. В случае возникновения тяжёлых побочных эффектов (тяжёлая гипотония, коллапс) вливание следует прекратить; может быть показано введение адреналина, глюкокортикоидов,
антигистаминных препаратов и плазмозамещающих растворов внутривенно.
Тяжёлые анафилактические реакции наблюдали исключительно у пациентов с врождённым селективным иммунодефицитом IgA. Они обусловлены антителами против иммуноглобулина А, поэтому пациентам с данным видом иммунодефицита рекомендовано введение иммуноглобулинов с наименьшим содержанием IgA и только по жизненным показаниям.

ТОРГОВЫЕ НАИМЕНОВАНИЯ И ПРОИЗВОДИТЕЛИ

• Иммуноглобулины для внутривенного введения, содержащие IgG:
♦ октагам ^♠ (Octapharma Pharmazeutika ProductionsGmbH), Австрия;
♦ интраглобин^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия;
♦ габриглобин^♠ (Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии
им. Г.Н. Габричевского), Россия;
♦ гамимун-Н ^♠ (Bayer Corporation), США;
♦ иммуноглобулин нормальный человека ^♠ («Биофарма», предприятие по производству бактерийных препаратов), Украина;
♦ хумаглобин^♠ (Human Serum Production and Medicine Manufacturing Co Ltd), Венгрия;
♦ иммуновенин ^♠ НПО ФГУП (Иммунопрепарат), Россия;
♦ имбиоглобулин^♠ (Нижегородское предприятие по производству бактерийных препаратов «ИмБио»), Россия;
♦ цитотект^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия.

• Иммуноглобулины для внутривенного введения, содержащие IgG и IgM: пентаглобин^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия.

• Комплексные иммуноглобулины, содержащие IgG, IgA и IgM, для перорального применения:
♦ иммуноглобулиновый комплексный препарат^♠ (КИП) для энтерального применения;
♦ иммуноглобулин, обогащённый IgM, человеческий для перорального применения^♠ .

Таким образом,

сегодня в руках врачей находится целый арсенал различных иммуномодуляторов, грамотное использование которых поможет повысить эффективность проводимого лечения.