Алгоритмы и примеры решения задач

Задача 7*

Беременная М. обратилась в генетическую консультацию. Она сообщила, что её брат болен фенилкетонурией. М. интересует вопрос, какова вероятность, что ее дети будут страдать фенилкетонурией. Обследование женщины М. и её супруга не выявило отклонений в состоянии их здоровья.

Вопросы

1. Каков тип наследования фенилкетонурии и чем этот тип характеризуется?

2. Какова вероятность развития фенилкетонурии у детей женщины М., если частота фенилкетонурии в популяции, к которой принадлежат М. и ее супруг, равна 1 случай на 10000 человек?

3. Каковы проявления фенилкетонурии и что является их причиной?

4. Какой белок (фермент, структурный белок, рецептор, мембранный переносчик) кодируется аномальным геном при данной форме патологии?

5. Каким образом осуществляется распознавание этой болезни у новорождённых?

6. Как можно предупредить развитие фенилпировиноградной олигофрении у детей?

Ответы

1. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно‑ рецессивному типу. Этот тип наследования патологии характеризуется следующим: больной ребенок рождается у здоровых гетерозиготных родителей; болеют мужчины и женщины; заболевание передают и мужчины, и женщины; вероятность наследования 25% (если родители гетерозиготны); в гомозиготном состоянии, как правило, наблюдается полная пенетрантность, заболевание протекает со сравнительно одинаковой тяжестью у разных больных; симптомы болезни, как правило, выявляются в раннем детском возрасте; новые мутации крайне редки; заболевание возникает в результате мутаций генов, кодирующих синтез ряда ферментов (в подавляющем большинстве случаев — фенилаланин гидроксилазы).

2. Поскольку фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу ею болеют только лица, гомозиготные по патологической аллели. Брат М. болен феликетонурией – следовательно родители М. гетерозиготны по патологической аллели. Поэтому вероятность того, что М. - носитель патологической аллели равна 50%. Если частоту патологической аллели в популяции обозначить буквой P, а частоту нормальной аллели буквой N, то частота заболевания будет равна P². Для фенилкетонурии Р равняется 1/100. Поскольку Р + N = 1, то N= 99/100. Из уравнения Харди-Вайнберга (P² + 2PN + N² = 1) следует, что частота гетерозигот по аллели фенилкетонурии (2PN), равна 2 х 1/100 х 99/100, то есть примерно 1/50 (так как величина 99/100 близка к 1). Таким образом, супруг М. с вероятностью 1/50 является носителем гена фенилкетонурии. Отсюда, вероятность того, что у М. будут дети, больные фенилкетонурией, равна ¼ х 1/2 х 1/50 = 1/400.

3. Проявляется фенилкетонурия олигофренией, патологическими рефлексами, эпилептическими припадками. Другое название этого заболевания – фенилпировиноградная олигофрения. Причины олигофрении точно не установлены. Предполагается повреждение нервных клеток продуктами метаболизма фенилаланина, возможно, фенилпируватом. Может иметь значение дисбаланс аминокислот в ЦНС.

4. В основе патогенеза большинства случаев заболевания – утрата клетками способности синтезировать фермент, превращающей фенилаланин в тирозин.

5. Существует ориентировочная проба с хлорным железом (тестируют мочу на пелёнках). Скрининговая программа (в том числе федеральная программа в России) предусматривает определение уровня фенилаланина в плазме крови, фенилпирувата в моче. Кровь у новорождённых берут на 3–5‑ й день после рождения, т.е. ещё в родильном доме (ранее 3 дней неэффективно из-за большого числа ложноотрицательных заключений). В случае положительного результата проводится уточняющая биохимическая диагностика. Это более сложная процедура, иногда многоэтапная. Во-первых, необходимо подтвердить гиперфенилаланинемию и, во-вторых, разобраться в её причине. Она может быть обусловлена типичной (классической) фенилкетонурией (недостаточность фенилаланин гидроксилазы), вариантными или атипичными формами этой болезни, резистентными к диетотерапии, наследственной гиперфенилаланинемией (доброкачественной), другими формами нарушения метаболизма.

6. Развитие болезни можно предотвратить, если значительно снизить приём фенилаланина с пищей. Такой диеты рекомендуется придерживаться постоянно.

Задача 12*

В стационар поступил пациент Д., 56 лет, у которого в течение одного месяца было два церебральных ишемических эпизода, развивавшиеся остро на фоне длительных пароксизмов мерцательной аритмии с расстройствами сознания, судорогами в правых конечностях, нару­шениями речи, правосторонним гемипарезом (который затем полностью регрессировал) и левосторонним гемипарезом.

Диагноз при поступлении: повторные ишемические инсульты в бассейнах левой задней мозговой артерии, левой средней мозговой арте­рии и правой средней мозговой артерии с афазией и левосторонним гемипарезом. На магнито-резонансной томограмме (МРТ) множественные очаги ишемии мозга в правой темен­ной и левой затылочной долях.

Вопросы

1. Какова причина множественных очагов ишемии мозгау Д.?

2. Каковы основные звенья механизма ишемического повреждения клеток головного мозга при ишемическом инсульте?

Ответы:

1. Причиной очагов ишемии мозга у Д. являются множественные тромбоэмболы. Тромбы образовались в камерах сердца во время повторных длительных эпизодов мерцательной аритмии.

2. Основными звеньями механизма повреждения клеток головного мозга при их ишемии («ишемического каскада») являются: накопление в головном мозге избытка возбуждающих аминокислот – глутамата, аспартата и др. (это специфично для нервной ткани) > открытие под влиянием возбуждающих аминокислот Ca²⁺/Na⁺ каналов нейронов > избыточный ток ионов кальция в нейроны > накопление в них избытка ионов кальция > расстройство процессов энергообеспечения клеток > накоплние в них избытка молочной кислоты с развитием лактат-ацидоза > активация Са²⁺-кальмодулин зависимых ферментов: протеаз, фосфолипазы А₂, NO-синтазы > повышение синтеза N0 с чрезмерной генерацией активных форм кислорода и цитотоксических продуктов липопероксидации > подавление энергетических и синтетических процессов в клетках, повреждение их мембран и ферментов > дисбаланс ионов и жидкости > массированный апоптоз и некроптоз нейронов.

Задача 17*

У пациента П. 65 лет с хроническим бронхитом после перенесённого инфаркта миокарда развились признаки вялотекущей пневмонии: кашель с умеренным количеством вязкой мокроты, притупление в нижне-задних отделах лёгких при перкуссии, мелкопузырчатые хрипы при аускультации, слабо выраженная лихорадка. Анализ крови: эритроцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы нейтрофилов влево до промиелоцитов, ускорение СОЭ, гиперглобулинемия.

Вопросы

1. Каковы возможные причины слабой выраженности воспалительного процесса у П.?

2. Каковы механизмы развития каждого из симптомов у П.?

3. С помощью каких мероприятий можно повысить у П. эффективность адаптивных механизмов (назовите их), развивающихся при воспалении?

Ответы

1. Вялое течение воспаления у П. можно объяснить гипоксией, иразвившейся в связи с недостаточностью лёгочного кровообращения, гиповентиляцией лёгких, изменениями реологических свойств крови.

2. Кашель возникает при раздражении эпителия бронхов накапливающейся слизью; притупление при перкуссии в нижне‑ задних отделах обусловлено отёком лёгких в результате уменьшения сократительной функции сердца; мелкопузырчатые хрипы при аускультации связаны со скоплением в просветах мелких бронхов и бронхиол жидкого секрета; лихорадка - результат образования пирогенных факторов в процессе воспаления; эритроцитоз является адаптивной реакцией организма на респираторную и циркуляторную гипоксию. Он обусловлен повышением секреции эритропоэтина при снижении HbO₂ ниже 100 г/л; лейкоцитоз - следствие мобилизации лейкоцитов из костномозгового пула под действием ИЛ, образующихся в очаге воспаления; ускорение СОЭ обусловлено нарушением соотношения основных глобулиновых фракций крови, избыточным накоплением в крови белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка и амилоида), накоплением в плазме крови положительно заряженных веществ (белки, катионы).

3. Повысить у П. эффективность адаптивных механизмов можно путем стимуляции работы сердца и функции лёгких (например, применением дыхательной гимнастики); нормализацией реологических свойств крови (например, переливая кровь и кровезаменители).

Задача 20*

У пациентки С. 25 лет больной СПИДом, повысилась температура тела (38, 9°С), появились кашель с мокротой и боли в правом боку при дыхании. В крови лейкопения за счет снижения числа лимфоцитов и моноцитов. В мокроте большое количество слущенных эпителиальных клеток, лейкоцитов, различных видов микроорганизмов. Выявлена положительная реакция на антигены трепонемы.

Вопросы:

1. Каковы возможные источники пирогенов у С.? Ответ обоснуйте.

2.Как объяснить развитие лихорадки у пациентки на фоне лейкопении?

3.Возможно ли возникновение эпизода лихорадки с наличием у пациентки СПИДа? Ответы аргументируйте.

Ответы

1.Источником первичных пирогенов в данном случае могут быть: – экзогенные пирогены (микроорганизмов, учитывая, что у С. положительная реакция на антигены трепонемы); – эндогенные пирогены, высвобождающиеся из разрушающихся лимфоцитов (в результате цитолитического действия ВИЧ); – вирусы.

2.Развитие лихорадки на фоне лейкопении обусловлено сохранностью гранулоцитарного ростка гемопоеза и гранулоцитов (как «поставщиков» эндогенного пирогена) в периферической крови, а также наличием в организме других источников вторичных пирогенов.

3.Возникновение у данной пациентки эпизода лихорадки связано как с самим СПИД, так как следствием его – присоединением вторичной инфекции (инфекционный плеврит, пневмония и др.).