Классификация и основные типы реакций гиперчувствительности

Смысл, вкладываемый в настоящее время в термин «аллергия», существенным образом отличается от того, который соответствовал этому термину в начале XXвека. С. von Pirquet (1906 г.) ввел термин «аллергия» для обозначения состояния «изменённой реактивности» (к антигенной стимуляции) безотносительно к тому, проявляется ли эта «изменённая» реактивность иммунитетом или повышенной чувствительностью к Аг. Сейчас термином «аллергия» принято обозначать именно реакции повышенной чувствительности и даже более узко —реакции, опосредованные IgE. Термин «гиперчувствительность» (специфическая) как раньше, так и теперь применяют для обозначения нежелательных клинических реакций на Аг или аллергены. Сложилась ситуация, при которой термины «аллергия» и «гиперчувствительность» используют как синонимы для описания нежелательной «преувеличенной» ответной реакции «системы иммунитета» на антигенные или аллергенные продукты. В этом легко заметить явное противоречие в дефинициях терминов «иммунитет» и «система иммунитета», так как функцией последней должно быть формирование «иммунитета» («невосприимчивости», «устойчивости», «защиты»), а не повышение чувствительности к Аг. «Аллергический энцефаломиелит» никак нельзя определить как «иммунный энцефаломиелит». Равным образом, состояние гиперчувствительности к аутоантигенам куда более оправданно обозначать как аутоаллергическое, а не «аутоиммунное», коль скоро в данном случае речь не идёт о формировании иммунитета к собственным Аг (например, не аутоиммунный тиреоидит, а аутоаллергический тиреоидит).

Приведенные очевидные терминологические противоречия явились поводом для обоснования точки зрения о необходимости возвратиться к толкованию термина «аллергия» в понимании С. von Pirquet. Справедливости ради следует заметить, что такого рода взгляд отечественные исследователи аллергии разделяли и в прежние годы (Адо А.Д.).

Упомянутые противоречия предлагают устранить использованием вместо термина «аллергия» (в современном понимании) термина «аллергические болезни», оставив за «аллергией» обозначение понятия биологического ответа организма с изменённой реактивностью на Аг, не реализованного («некомментированного» ответа) в то или иное клиническое состояние (в состояние иммунитета или гиперчувствительности). У конкретного индивида такой некомментированный ответ может привести либо к иммунитету, либо к гиперчувствительности (к аллергическому заболеванию). Таким образом, предлагают под аллергией (аллергическим ответом) понимать состояние, характеризующееся образованием АТ и специфически реагирующих лимфоцитов и обеспечивающее «вооруженность» организма либо для реакций иммунитета, либо для гиперчувствительности (аллергических болезней) (Kay A.B., 1997).

Появление термина «аллергические болезни» с таким, более узким значением нашло отражение в медицинской практике «клинической аллергии» («клинической аллергологии»): специалисты в этой области медицины («аллергисты»/ «allergists» по международной терминологии) заняты диагностикой, лечением и профилактикой только нозологически ограниченной группы состояний гиперчувствительности, а не широкого спектра расстройств системы, обеспечивающей состояние иммунитета организма. Во многих странах эти специалисты заняты ведением больных IgE–опосредованными заболеваниями, такими, как поллиноз со всеми его проявлениями, аллергическая бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, аллергические реакции на пищевые продукты, лекарственные аллергические реакции. Кроме того, в компетенцию этих специалистов входит и ведение пациентов с так называемыми ложными аллергическими реакциями, требующими профессионального дифференциального диагноза, лечения и профилактики, сходных с таковыми при ведении пациентов с истинными аллергическими заболеваниями. Другие болезни гиперчувствительности, такие, например, как болезни комплексов Аг–АТ, гемолитическая болезнь новорождённых, контактный дерматит и некоторые другие, отнесены к компетенции специалистов по болезням соответствующих органов и систем.

Организм, ткани и клетки, способные к реакциям гиперчувствительности, принято называть сенсибилизированными, т.е. имеющими подготовленную чувствительность к данному агенту.

Аллергическая реакция является высокоспецифичной, поскольку в её основе лежит иммунологический механизм. Сенсибилизированный организм отвечает аллергической реакцией лишь на те антигенные структуры (детерминанты), которые вызвали иммунизацию (сенсибилизацию), или же на родственные структуры.

Условно все реакции гиперчувствительности можно разделить на три типа в зависимости от временного интервала между моментом контакта сенсибилизированного организма с Аг и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции. Это реакции немедленные, поздние (отсроченные) и замедленные. Немедленные реакции возникают через несколько минут (или ранее) после контакта с Аг, поздние — через несколько часов, а замедленные — через 2–3 суток. Совершенно очевидно, что столь существенные временные различия внешних проявлений реакций гиперчувствительности должны быть обусловлены различными внутренними механизмами. Реакции немедленного и позднего типа могут быть воспроизведены различными видами АТ, присутствующими в сыворотке крови, и, соответственно, могут быть перенесены от одного (сенсибилизированного) организма другому (несенсибилизированному) сывороткой, содержащей такие АТ. Реакции замедленного типа связаны с присутствием сенсибилизированных клеток, и потому перенос их сывороткой крови не осуществим.

Пассивный перенос состояния иммунитета клетками принято называть адоптивным переносом иммунитета (адоптивной иммунизацией), так как реципиент принимает (англ. adopt — принимать, усыновлять) клетки донора, вовлёченные в иммунный ответ в другом организме. Пассивную передачу состояния гиперчувствительности посредством клеток принято называть адоптивной сенсибилизацией. Естественно, что адоптивный иммунитет, также как и адоптивная сенсибилизация, осуществимы между генетически идентичными особями. В экспериментальных условиях это осуществимо на особях одной и той же генетически чистой линии (в сингенных условиях), а у человека эти состояния могут быть воспроизведены в чистом виде только на однояйцовых близнецах.

Наиболее широко используемой в настоящее время классификацией реакций гиперчувствительности является классификацияДжелла и Кумбса, которая предусматривает четыре типа реакций гиперчувствительности. Позже был выделен пятый тип. В основе механизма реакций гиперчувствительности типов I, II, III и V лежит взаимодействие Аг с АТ. Тип IV реакций гиперчувствительности зависит от присутствия сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности структуры, специфически распознающие Аг. Этот тип реакций относят к замедленной гиперчувствительности. Ниже приведена краткая характеристика разных типов реакций гиперчувствительности по упомянутой классификации.

Тип I (анафилактический, IgE–зависимый) зависит от образования особого типа АТ, имеющих высокое сродство (аффинность) к определённым клеткам (тучным клеткам, базофилам и, как оказалось в последнее время, к некоторым другим типам клеток). Эти АТ называют гомоцитотропными (к ним относятся и реагины человека), поскольку у них выражена тропность к клеткам (тканям) того же вида животного, от которого они получены. Связывание Аг с фиксированными на тучных клетках или базофилах гомоцитотропными АТ приводит к активации клеток и секреции из них разнообразных предсуществующих и вновь образуемых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) (рис. 8).

Рис. 8. Тип I реакций гиперчувствительности. гцАТ — гомоцитотропные АТ (реагины).

Эти медиаторы, воздействуя на периферические ткани, вызывают повышение проницаемости сосудов, отёк ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизи из слизистых желёз, раздражение периферических чувствительных нервных Рц, что в целом приводит к клиническим проявлениям аллергии. Типичными примерами этого вида реакций является аллергическая бронхиальная астма, вызываемая экзоаллергенами, аллергические риниты, конъюнктивиты, аллергическая крапивница, анафилактический шок и др.

Тип II (цитотоксический, или цитолитический) — антителозависимая цитотоксическая гиперчувствительность (рис. 9). При этом виде реакции АТ взаимодействуют с естественными Аг клеточных поверхностей или же с Аг, вторично сорбированными на клеточной поверхности. Повреждение и лизис клеток возникают вследствие активации системы комплемента образующимся комплексом Аг–АТ. Примером такого типа цитотоксической реакции являются гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови. В этом случае в качестве Аг, с которыми взаимодействуют АТ, выступают естественные клеточные структуры. Аг могут быть представлены и внеклеточными структурами. Такая ситуация возникает при нефротоксическом нефрите, когда АТ взаимодействуют с Аг базальной мембраны почечных клубочков. В других случаях, как, например, при лекарственной тромбоцитопенической пурпуре, АТ взаимодействует с Аг (ЛС или с продуктом его метаболизма), включенным в состав клеточной поверхности.

Рис. 9. Тип II реакций гиперчувствительности.

К этому же типу гиперчувствительности могут быть отнесены реакции, при которых в результате взаимодействия Аг с АТ опсонизируется клеточная поверхность (Fc–фрагментом АТ, ориентированным наружу) или формируется иммунное прилипание (за счёт фиксации С3–компонента комплемента), что подготавливает фагоцитоз фагоцитирующими клетками.

Наконец, к типу II гиперчувствительности может быть отнесена и антителозависимая клеточно–опосредованная цитотоксичность. В этом случае лизис клеток наступает вследствие действия на них клеток-киллеров (например, NК–клеток), вовлекаемых в реакцию молекулами АТ, которые антигенсвязывающим участком связываются с поверхностью клеток–мишенеё, а Fc–фрагментом — с Рц клеток-киллеров. Лизис происходит в этом случае без участия комплемента. Виды второго типа гиперчувствительности показаны на рисунке 9.

Тип III гиперчувствительности зависит от образования иммунных комплексов (артюсоподобная реакция; повреждения токсическими комплексами). При этом типе реакции растворимые Аг взаимодействуют с АТ (преципитирующими АТ), образуя иммунные комплексы не на клеточных поверхностях, а в жидких средах организма, что ведёт к активации комплемента и к агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей. Примером таких реакций является сывороточная болезнь и феномен Артюса. Этот тип реакции приведен на рисунке 10.

Рис. 10. Тип III реакций гиперчувствительности.

Тип IV — клеточно–опосредованная (замедленная или туберкулиновая) гиперчувствительность. В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие T–лимфоцитов, несущих на своей поверхности специфические Рц (сенсибилизированные T–лимфоциты), с представленным на макрофаге Аг, что стимулирует T–клетку и вызывает высвобождение из нее лимфокинов, опосредующих внешние проявления замедленной гитерчувствительности. Классическим примером таких реакций является туберкулиновая реакция, контактная аллергия. В том случае, если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных Аг, стимулированные лимфоциты трансформируются в бластные клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам–мишеням, несущим данный Аг. К этому типу реакций относят аллергию при некоторых инфекционных заболеваниях, реакцию отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. Невозможность элиминации Аг приводит к скоплению в ткани макрофагов и к образованию характерных гранулем. Принципиальный механизм типа IVгиперчувствительности показан на рисунке 11.

Рис. 11. Тип IV реакций гиперчувствительности.

Тип V гиперчувствительности — стимулирующий тип реакции (рис. 12). В этих реакциях участвуют АТ, не обладающие комплемент–связывающей активностью. Если эти АТ направлены против тех или иных компонентов клеточной поверхности, участвующих в физиологической активации клетки, то можно ожидать, что АТ будут вызывать стимуляцию данного типа клеток со всеми вытекающими отсюда последствиями. Такие реакции наступают при воздействиии на клетку АТ, направленных против Рц физиологических медиаторов. Примером могут быть АТ, взаимодействующие с антигенными структурами, расположенными вблизи или в самом Рц тиреотропного гормона (ТТГ). Воздействие таких АТ на тиреоидные клетки приводит к реакции, аналогичной действию самого ТТГ: к активации аденилатциклазы клеточной мембраны и затем — к стимуляции циклическим АМФ тиреоидных клеток.

Рис. 12. Тип V реакций гиперчувствительности.

Несмотря на то, что приведённая классификация была предложена более 30 лет назад, она и сегодня помогает дать общее представление о видах иммунологически опосредованных реакций повышенной чувствительности. Во-первых, она довольно удачно систематизирует сходные по внешним признакам реакции повышенной чувствительности, во-вторых, приводит принципиальные различия механизмов, лежащих в основе их возникновения и внешних клинических проявлений, в-третьих, имеет чисто утилитарное значение, состоящее в принципиальном объяснении основных возможных способов лечебного контроля реакций гиперчувствительности. Этим можно объяснить то, что эта классификация наиболее часто используется во многих руководствах, учебниках, книгах и пособиях по иммунологии и аллергологии («Клиническая иммунология и аллергология», 1986; Порядин и др., 1996; Пыцкий и др., 1991; Abbas et al., 1994; Kay, 1996; Middleton et al., 1972; Roitt, 1980).

Следует иметь в виду то важное обстоятельство, что в клинических проявлениях аллергии и в механизме развития отдельных нозологических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько типов гиперчувствительности. Например, в анафилактических реакциях помимо основного ведущего типа I может участвовать и тип II, а при лекарственной аллергии удаётся находить признаки 4 типов гиперчувствительности. Сказанное является, кстати, одним из аргументов ограниченности классификации Джелла и Кумбса. Как и другие классификации, она полезна на начальных этапах знакомства с предметом. При более глубоком освоении материала куда оправданнее оказывается иной подход: последовательный анализ существующих сведений о конкретных патологических процессах и состояниях (Middleton et al., 1972). В таком случае не будет ни злоупотребления использованием классификации, ни обязательности включения рассматриваемых процессов в прокрустово ложе классификации.

При рассмотрении даже самых общих закономерностей развития разных типов аллергических реакций обращает на себя внимание то, что во всех этих реакциях представлены три главные стадии: иммунологическая стадия, патохимическая, состоящая в образовании и в высвобождении из тех или иных активированных клеток медиаторов аллергических реакций, и патофизиологическая стадия, которая состоит в действии этих медиаторов на различные периферические ткани и клетки и в развитии внешних (клинических) проявлений гиперчувствительности. Такое разделение аллергических реакций на три стадии, предложенное в своё время А.Д. Адо (1978), помогает последовательному рассмотрению разных типов реакций гиперчувствительности.

Анафилактический шок (АШ) — острая системная аллергическая реакция на повторный контакт с аллергеном, угрожающая жизни и сопровождающаяся выраженными гемодинамическими нарушениями, а также нарушением функций других органов и систем.