Иммуногенез

Коротко изложу то, что написано на эту тему в работе [Чайковский, 1997]. Развитие генетики родило гипотезу, по которой все гены, кодирующие антитела, – результат случайных мутаций. Но антитела формируются при жизни особи миллионами вариантов; могут ли ничем не управляемые случайные мутации обеспечить столь быстрый массовый процесс? Простой расчет показывает, что для этого нужна такая интенсивность мутаций, какая разрушила бы всю наследственность.

Эту трудность и пыталась обойти так называемая инструктивная школа, полагавшая, что антиген формируется («инструктируется») антигеном. Она приводила в свою пользу сильный довод: антитела вырабатываются даже на синтетические антигены, никогда в прежней эволюции данного вида не встречавшиеся, – как же сформировался иммунитет к ним, если не путем " считывания" с антигена?

У зародыша млекопитающих есть совсем немного иммуноглобулиновых генов – около сотни. В ходе развития организма разнообразие иммуноглобулинов каждый раз создается заново, точно так же, как заново создается любой орган. Но и этого разнообразия оказывается мало – конкретное антитело обычно создается в ответ на конкретную заразу (антиген). В стрессовой ситуации, которую создает появление антигена, начинает работать генетический поиск, в данном случае — механизм перестройки иммуноглобулиновых генов: генетическая система по каким-то не вполне еще понятным правилам режет и сшивает фрагменты генов до тех пор, пока не найдет приемлемый вариант – тот, что реагирует с вторгшимся антигеном. Найденный вариант клонируется (размножается из единственного родоначального экземпляра).

Если бы этот механизм перебирал один за другим все возможные комбинации фрагментов, то, как показывает расчет, мог бы наработать в одном организме сотни миллионов различных антител (их примерно столько и наблюдается), но он работает иначе: выбирает одни варианты много чаще других. Не понимая пока что механизма этой работы, иммунологи характеризуют ее как некую сложную неравномерную случайность. К тому же механизм работает довольно плохо: поставляет антитела, слабо связывающие антигены. Поэтому существует еще один механизм – соматический гипермутагенез, который включается после механизма перестроек.

Заключается он в том, что при клонировании гены найденного варианта мутируют с огромной частотой (каждый тысячный нуклеотид заменяется), так что порождается масса чуть отличных антител, различающихся одной аминокислотой (крайне редко – двумя), чем и достигается точная подгонка антитела к антигену. Окончательный вариант снова клонируется и запоминается иммуногенетической системой организма.

В этом, грубо говоря, состоит " генетический принцип обеспечения разнообразия антител", за открытие которого получил в 1987 г. нобелевскую премию японо-американский иммунолог Сусуму Тонегава.

Здесь нет ни возможности, ни нужды углубляться в иммунологическую суть открытия – нам достаточно того, что ген действительно можно дописывать в цитоплазме, и притом с элементом случайности. Гены антител образуются не за счет мутаций, как думали прежде, а путем трехступенчатого процесса, в котором лишь одну ступень можно назвать мутагенезом, и то в особом смысле: он направлен – в том смысле, что происходит только в нужных генах, зато с неимоверной частотой. Именно здесь может работать механизм инерционного мутагенеза, введенный выше.

Представляя лауреата, член Нобелевского комитета сказал: " Каждую минуту наше тело производит миллионы белых кровяных телец, лейкоцитов. В каждом из них идет гибридизация ДНК, приводящая к созданию ее собственных, уникальных антител. Те, что не будут выявлены, быстро погибнут. Если, однако, они вступят в контакт с подходящими внешними структурами, они будут вознаграждены, допущены к размножению и проживут долго. После большой случайностной (randomized) генной лотереи естественный отбор поддержит победителей...". Сам Тонегавав нобелевской лекции провел параллель с эволюцией еще более ясно: " Подобно организмам в экосистеме, эти лимфоциты – субъекты отбора антигенами, и приспособленнейший будет выживать. И... иммунную систему индивида можно рассматривать как своего рода Дарвинов микрокосм" [Nobel Prix, 1988, c. 25, 223].

Параллель с эволюцией вполне, как мы увидим, плодотворна, но нам надо сперва выяснить, при чем тут Дарвин. Ведь " допущены к размножению" – термин селекционеров, т.е. относится не к естественному, а к искусственному отбору, и это вовсе не оговорка, а самая суть дела: " Дарвинов микрокосм" немыслим без малых случайных вариаций, последовательно вытесняющих друг друга в борьбе за дефицитные ресурсы; в иммунногенезе же сигнал к размножению дает клетке ее антитело, связавшееся с антигеном. Малые вариации являют здесь только одну из трех ступеней изменчивости.

Ни конкуренции за ресурсы, ни даже сравнения клеток по выживаемости тут нет: словно селекционер на ферме, иммунная система колоссально размножает тех, кто несет желаемый признак, и вовсе не допускает к размножению других. Дарвинизм такую эволюцию отрицает, а вот иммунологи признают ее дарвинизмом. Скорее тут надо бы сказать " микрокосм Эмпедокла" (об этом мыслителе шла речь в п. 1-1).

При гипермутагенезе мы видим, что мутабильности, в сто миллионов раз большей, чем естественная (ведь при естественном мутагенезе заменяется в среднем всего один нуклеотид на сто миллиардов за клеточное поколение), едва хватает для тонкой подстройки активной зоны антитела; для существенной перестройки антител даже гипермутагенез оказывается ничтожно слаб, и осуществляет перестройку совсем другой механизм – тот, что открыл Тонегава. Напрашивается вывод: мутации могут и в эволюции играть лишь роль механизма тонкой подстройки.