Хроническая обструктивная болезнь легких. Факторы риска. Патогенез. Клиническая картина. Диагностика. Принципы терапии.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов.

Хроническое ограничение скорости воздушного потока, характерное для ХОБЛ, вызывается как поражением мелких бронхов (обструктивный бронхиолит), так и деструкцией паренхимы (эмфизема) (рис. 2-1). Хроническое воспаление вызывает структурные изменения и сужение мелких бронхов. Деструкция легочной паренхимы, также являющаяся результатом воспаления, приводит к потере прикрепления альвеол к мелким бронхам и уменьшению эластической тяги легких; в свою очередь, эти изменения уменьшают способность дыхательных путей оставаться раскрытыми во время выдоха.

Болезнь мелких бронхов

Воспаление бронхов

Ремоделирование бронхов

Закупорка просвета бронхов

Увеличение сопротивления дыхательных путей

Деструкция паренхимы

Потеря альвеолярных прикреплений

Уменьшение эластической тяги

Ограничение скорости воздушного потока (спирометрия)

Рис. 2-1. Механизмы, лежащие в основе ограничения скорости воздушного потока при ХОБЛ (GOLD, пересмотр 2011 г.)

Факторы, оказывающие влияние на развитие и прогрессирование заболевания

Гены. Генетические факторы риска: тяжелая наследственная недостаточность α 1-антитрипсина, основного ингибитора сериновых протеиназ в системном кровотоке.

У курящих братьев или сестер, больных тяжелой ХОБЛ, характерен значительный семейный риск развития ограничения скорости воздушного потока.

Пол и возраст. Распространенность ХОБЛ в настоящее время почти одинакова среди женщин и среди мужчин, что, вероятно, отражает изменения общей картины курения табака.

Рост и развитие легких. Рост легких зависит от различных процессов, происходящих во время беременности и родов, а также от воздействия различных веществ на организм детей и подростков. Сниженная максимально достижимая функция легких (оцененная с помощью спирометрии) может позволить выявить лиц с увеличенным риском развития ХОБЛ. Респираторные инфекции в раннем детском возрасте предрасполагают к развитию ХОБЛ.

Ингаляционные воздействия – курение сигарет.

Социально-экономический статус. Риск развития ХОБЛ находится в обратной зависимости от социально-экономического статуса.

Бронхиальная астма и бронхиальная гиперреактивность. Бронхиальная астма (БА) может являться фактором риска развития ХОБЛ, хотя данное утверждение неокончательно. Бронхиальная гиперреактивность – независимый фактор риска развития ХОБЛ в популяции, а также показатель риска снижения легочной функции у пациентов с ХОБЛ легкой степени.

Хронический бронхит. У молодых курящих людей наличие хронического бронхита увеличивает вероятность развития ХОБЛ.

Инфекции.

- Перенесенная в детстве тяжелая респираторная инфекция может приводить к снижению функции легких и более частым респираторным симптомам во взрослом возрасте.

- Заражение вирусом иммунодефицита человека обусловливает более раннее формирование эмфиземы, связанной с курением.

- Туберкулез является фактором риска развития ХОБЛ(входит в круг дифференциально-диагностического поиска для ХОБЛ, а также может являться сопутствующим заболеванием).

Патогенез.

Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ выглядит как патологически усиленный нормальный воспалительный ответ дыхательных путей на длительно воздействующие раздражающие факторы, например сигаретный дым. Механизмы такого усиления пока не вполне понятны, но могут быть генетически обусловлены.

Окислительный стресс при ХОБЛ может играть роль важного амплифицирующего механизма. Под действием сигаретного дыма и других вдыхаемых частиц происходит образование оксидантов и их высвобождение из активированных клеток воспаления, в частности макрофагов и нейтрофилов.

Дисбаланс в системе протеиназы–антипротеиназы. В легких у больных ХОБЛ нарушен баланс между протеиназами, расщепляющими компоненты соединительной ткани, и антипротеиназами, защищающими от действия протеиназ. Опосредованноепротеиназами разрушение эластина, главного соединительнотканного компонента паренхимы легких, служит важной характерной особенностью эмфиземы и, вероятно, является необратимым.

Воспалительные клетки. При ХОБЛ характерна специфическая для курящих людей картина воспаления с повышением числа CD8+ (цитотоксических) Tc1-лимфоцитов. Эти клетки, а также нейтрофилы и макрофаги выделяют воспалительные медиаторы и взаимодействуют со структурными клетками дыхательных путей, паренхимы и сосудов легких.

Воспалительные медиаторы. Установлено, что у пациентов с ХОБЛ повышаются концентрации многих воспалительных медиаторов, которые привлекают воспалительные клетки из кровотока (факторы хемотаксиса), усиливают воспалительный процесс (провоспалительные цитокины) и вызывают структурные изменения (факторы роста).

Диагностика и мониторирование течения ХОБЛ.

Диагноз ХОБЛ следует заподозрить у всех пациентов с одышкой, хроническим кашлем или выделением мокро ты и/или с воздействием характерных для этой болезни факторов риска в анамнезе (табл. 2-1). Диагноз должен быть подтвержден с помощью спирометрии. Постбронходилатационный показатель ОФВ1/ФЖЕЛ < 0, 70 подтверждает наличие персистирующего ограничения скорости воздушного потока и, следовательно, ХОБЛ.

Постбронходилатационная спирометрия по-прежнему требуется для диагностики и определения степени тяжести ХОБЛ.

Таблица 2-1

Основные признаки, позволяющие заподозрить диагноз ХОБЛ

Следует заподозрить ХОБЛ и провести спирометрию, если у индивидуума в возрасте старше 40 лет присутствует какой-либо из нижеперечисленных признаков. Эти признаки сами по себе не являются диагностическими, но наличие нескольких признаков увеличивает вероятность диагноза ХОБЛ. Для установления диагноза ХОБЛ необходима спирометрия.

Одышка Прогрессирующая (ухудшается со временем).

Обычно усиливается при физической нагрузке. Персистирующая.

Хронический кашель Может появляться эпизодически и может быть непродуктивным.

Хроническое отхождениемокроты Любой случай хронического отхождениямокроты может указывать на ХОБЛ.

Воздействие факторов риска в анамнезе: Курение табака (включая популярные местныесмеси). Дым от кухни и отопления в домашних условиях Профессиональные пылевые поллютанты и химикаты.

Семейный анамнез ХОБЛ

Клиническая картина.

Основными симптомами ХОБЛ являются хронические и прогрессирующие одышка, кашель и продукция мокроты. Хронический кашель и продукция мокроты могут присутствовать в течение многих лет до развития ограничения скорости воздушного потока.

Одышка – наиболее важный симптом ХОБЛ, является основной причиной инвалидизации и жалоб, связанных с болезнью. В типичных случаях больные ХОБЛ описывают одышку как ощущение увеличивающихся усилий для дыхания, тяжести, нехватки воздуха, удушья.

Кашель. Хронический кашель нередко служит первым симптомом ХОБЛ. Вначале кашель может быть интермиттирующим, но позже он присутствует каждый день, нередко в течение всего дня. При ХОБЛ хронический кашель может быть непродуктивным. В некоторых случаях существенное ограничение скорости воздушного потока может развиться без наличия кашля.

Продукция мокроты. Обычно у больных ХОБЛ выделяется небольшое количество вязкой мокроты после серии кашлевых толчков. Регулярная продукция мокроты в течение 3 мес. и более на протяжении двух последовательных лет (в отсутствие любых других причин, которые могли бы объяснить это явление) служит эпидемиологическим определением хронического бронхита.

Свистящее дыхание и стеснение в груди.

Дополнительные симптомы при тяжелом течении заболевания. Усталость, потеря массы тела и анорексия являются обычными проблемами у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ. Они имеют прогностическое значение и могут также быть признаком другого заболевания (например, туберкулеза, рака легкого), поэтому всегда требуют дополнительного обследования. Кашлевые обмороки (синкопе) возникают в результате быстрого нарастания внутригрудного давления во время приступов кашля. Симптомы депрессии и/или тревожности при ХОБЛ ассоциируются с повышенным риском обострений и ухудшенным состоянием пациентов.

Диагностика.

Спирометрия – один из наиболее доступных методов измерения ограничения скорости воздушного потока. При спирометрии необходимо измерить объем воздуха, выдыхаемый при форсированном выдохе от точки максимального вдоха (форсированная жизненная емкость легких, ФЖЕЛ), и объем воздуха, выдыхаемый в 1-ю секунду при форсированном выдохе (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ОФВ1), а также следует подсчитать отношение этих двух показателей (ОФВ1/ФЖЕЛ). Результаты спирометрии оценивают путем сравнения с должными величинами для данного возраста, роста, пола и расы.

Бронходилатация. Возможные режимы дозирования: 400 мкг β 2-агониста, 160 мкгантихолинергического препарата или их сочетание. ОФВ1 следуетизмерить через 10–15 мин после применения короткодействующего β 2-агониста или через 30–45 мин после применения короткодействующего антихолинергического препарата или их комбинации.

У пациентов с ХОБЛ обычно происходит снижение как ОФВ1, так и ФЖЕЛ.

Оценка болезни.

Целями оценки ХОБЛ являются определение степени тяжести заболевания, определение его влияния на состояние здоровья пациента и определение риска будущих неблагоприятных событий (обострения заболевания, госпитализации или смерть), для того чтобы в конечном счете управлять терапией.

Оценка симптомов.

Оценка одышки с помощью модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета (mMRC) (табл. 2-2). Этот вопросник хорошо соотносится с другими методами оценки состояния здоровья и позволяет прогнозировать риск смерти.

Тест оценки ХОБЛ (CAT) представляет собой вопросник из 8 пунктов, позволяющий сформировать числовой показатель, характеризующий ухудшение состояния здоровья пациента с ХОБЛ.

Лечение.

Отказ от курения.

Отказ от курения оказывает значительное влияние на динамику развития ХОБЛ. При изучении влияния отказа от курения в ходе долговременного многоцентрового исследования выявлено, что при затрате достаточных внимания и времени удается добиться длительного воздержания от курения у 25% пациентов.

Рекомендации по лечению употребления табака и табачной зависимости приведены в табл. 2-6.

Таблица 2-6

Лечение употребления табака и табачной зависимости: руководство для клинической практики – основные положения и рекомендации

1. Табачная зависимость – это хроническое состояние, которое требует повторных курсов лечения до тех пор, пока не будет достигнут долгосрочный или постоянный отказ от курения.

2. Эффективные способы лечения табачной зависимости существуют, и всем курильщикам табака эти способы должны быть предложены.

3. Клиницисты и все службы здравоохранения должны обеспечить согласованные процедуры идентификации, документирования и лечения каждого курильщика табака во время каждого обращения за медицинской помощью.

4. Краткая беседа по поводу отказа от курения эффективна, и каждому курильщику табака такая беседа должна быть предложена при каждом контакте с медицинским работником.

5. Существует сильная взаимосвязь доза–ответ между интенсивностью консультаций по проблеме табачной зависимости и их эффективностью.

6. Три вида бесед особенно эффективны: практические советы, социальная поддержка как часть лечения, социальная поддержка вне курса лечения.

7. Препараты первой линии для лечения табачной зависимости – варениклин, бупропион SR, никотиновая жевательная резинка, никотиновый ингалятор, никотиновый назальный спрей, никотиновый лейкопластырь – эффективны, и по крайней мере одно из этих лекарств должно быть предписано при отсутствии противопоказаний.

8. Лечение табачной зависимости экономически эффективно в сравнении с другими лечебными и профилактическими вмешательствами, направленными на преодоление развившейся в результате курения болезни.

Примечание: GOLD, 2011.

Лекарственное лечение ХОБЛ стабильного течения.

Классы препаратов, обычно применяемых при лечении ХОБЛ, представлены в табл. 2-7.

Таблица 2-7

Лекарственные формы и дозы препаратов, применяемых при ХОБЛ*

Препарат Ингалятор, мкг Раствор для небулайзера, мг/мл Для приема внутрь Ампулы для инъекций, мг Длительность действия, ч

β 2-агонисты

Короткодействующие

Фенотерол 100-200 (ДАИ) 1 0, 05% (сироп) 4-6

Левалбутерол 45-90 (ДАИ) 0, 21; 0, 42 6-8

Сальбутамол (альбутерол) 100, 200 (ДАИ и ПИ) 5 5 мг (таблетки)

0, 024% (сироп) 0, 1; 0, 5 4-6

Тербуталин 400-500 (ПИ) 2, 5; 5 мг (таблетки) 4-6

Длительнодействующие

Формотерол 4, 5-12 (ДАИ и ПИ) 0, 01** 12

Арформотерол 0, 075 12

Индакатерол 75-300 (ПИ) 24

Салметерол 25-50 (ДАИ и ПИ) 12

Тулобутерол 2 мг (трансдермально) 24

Антихолинергические препараты

Короткодействующие

Ипратропия бромид 20-40 (ДАИ) 0, 25-0, 5 6-8

Окситропия бромид 100 (ДАИ) 1, 5 7-9

Длительнодействующие

Тиотропий 18 (ПИ), 5 (SMI) 24

Комбинация короткодействующих β 2-агонистов и антихолинергических препаратов в одном ингаляторе

Фенотерол/ипратропий 200/80 (ДАИ) 1, 25/0, 5 6-8

Сальбутамол/ипратропий 75/15 (ДАИ) 0, 75/0, 5 6-8

Метилксантины

Аминофиллин 200-600 мг (таблетки) 240 Варьирует, до 24

Теофиллин (медленного высвобождения) 100-600 мг (таблетки) Варьирует, до 24

Ингаляционные ГКС

Беклометазон 50-400 (ДАИ и ПИ) 0, 2-0, 4

Будесонид 100, 200, 400 (ПИ) 0, 20; 0, 25; 0, 5

Флутиказон 50-500 (ДАИ и ПИ)

Комбинация длительнодействующих β 2-агонистов и ГКС в одном ингаляторе

Формотерол/

будесонид 4, 5/160 (ДАИ)

9/320 (ПИ)

Салметерол/

флутиказон 50/100, 250, 500 (ПИ)

25/50, 125, 250 (ПИ)

Системные ГКС

Преднизолон 5-60 мг (таблетки)

Метилпреднизолон 4, 8, 16 мг (таблетки)

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4

Рофлумиласт 500 мкг (таблетки) 24

Обозначения: ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор; ПИ – порошковый ингалятор; SMI – smart mist inhaler (ингалятор, в котором с помощью новой технологии создается облако ультрамелкодисперсного аэрозоля частиц препарата, без пропеллента, перемещающегося в глубь дыхательных путей; устойчивого русского названия и сокращения пока нет. – Прим. пер.).

* Не все формы выпуска могут быть доступны во всех странах, в некоторых странах могут иметься в наличии другие лекарственные формы.

** Формотерол – раствор для небулайзера, выпускается во флаконах, содержащих 20 мкг в 2 мл раствора.

Примечание: GOLD, 2011.

Бронхолитики.

Лекарства, которые повышают ОФВ1 или изменяют другие спирометрические показатели, обычно за счет расслабления гладкой мускулатуры бронхов, обозначаются как бронхолитики, поскольку улучшение скорости воздушного потока на выдохе связано скорее с расширением дыхательных путей, нежели с изменениями эластической тяги легких. Эти лекарства улучшают выведение воздуха из легких, способствуют уменьшению динамической гиперинфляции в покое и во время физической нагрузки и улучшают переносимость физической нагрузки. Уровень выраженности этих изменений, особенно при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, предсказать по улучшению ОФВ1 непросто.

Бронхолитики применяются по потребности или регулярно для предотвращения появления или уменьшения выраженности симптомов (уровень доказательности А).

β 2-агонисты. Принципом действия β 2-агонистов является расслабление гладкой мускулатуры бронхов путем стимуляции β 2-адренергических рецепторов, которые повышают уровень цАМФ и вызывают функциональный антагонизм к бронхоконстрикции. Бронхолитический эффект β 2-агонистов короткого действия обычно длится в течение 4–6 ч. Регулярное применение β 2-агонистов короткого действия и их использование по потребности улучшают показатель ОФВ1 и уменьшают выраженность симптомов (уровень доказательности В).

Длительнодействующие ингаляционные β 2-агонисты действуют в течение 12 ч и более. Формотерол и салметерол значительно улучшают показатели ОФВ1, легочных объемов, выраженности одышки, качества жизни и частоты обострений (уровень доказательности А), но не оказывают влияния на смертность и уровень снижения функции легких. Салметерол позволяет уменьшить частоту госпитализаций (уровень доказательности В). Индакатерол – новый длительнодействующий β 2-агонист, продолжительность действия которого составляет 24 ч. Он позволяет значительно увеличить ОФВ1, уменьшить выраженность одышки и повысить качество жизни пациента (уровень доказательности