Регуляція метаболізму ліпідів, жирова тканина і печінка в регуляції метаболізму ліпідів, регуляція обміну холестеролу.

Основним джерелом вуглецю для синтезу жирних кислот є вуглеводи. Якщо останні забезпечують потребу організма в калоріях, синтез жирних кислот припиняється. Поряд з зтим жирні кислоти їжі постійно направляються в русло утворення складних ліпідів, але швидкість і масштаб цих процесів невеликі в порівнянні з синтезом триацилгліцеринів, взаємоперетворенням жирних кислот або окисленням жирних кислот. Хоча при фізіологічних умовах як синтез, так і окислення жирних кислот відбуваються одночасно, ці два процеси протікають з неоднаковою швидкістю; один або інший можуть істотно переважати.

Регуляція синтезу і депонування ліпідів. Швидкості синтезу жирних кислот, перетворення надлику вуглеводів в жирні кислоти та депонування ліпідів регулюються низкою факторів. Надходження глюкози в клітини залежить від дії інсуліну, що контролює доступність вуглеводів для синтезу глікогену. Однак здатність депонувати глікоген обмежена. Надходження глюкози призводить до підвищення утворення і накопичення цитрату і ізоцітрату, що активує ацетил-СоА-карбоксилазою – лімітуючий швидкість фермент у синтезі ЖК. Поряд з цим прийом багатою вуглеводів з їжею, так само як і підвищення тироксину, сприяє придушенню синтезу цитрат-ліаз, у результаті чого прискорюється утворення з цитрату ацетил-СоА як вихідного субстрату для синтезу жирних кислот. При наявності ацетил-СоА стимулюється карбоксилювання пірувату та інгібується декарбоксилювання пірувату; в результаті прискорюється накопичення NADPH, необхідного для синтезу жирних кислот. Активність фосфоенолпируваткарбоксилазы також підвищується при голодуванні, діабеті і при введенні кортизолу.

Ключовим ферментом в регуляніі загальної швидкості розпаду та синтезу жирних кислот є ізоцітратдегідрогеназа -фермент циклу лимонної кислоти. Активність цього мітохондріального ферменту піддається аллостеріческій регуляції за допомогою АТР і AMP. При високому рівні АТР дегідрогеназа заінгібована, і цитрат накопичується і йде з мітохондрій, що призводить до його доступності в цитоплазмі для деградації до ацетил-СоА та для ліпогенезу. Коли рівень АТР в незначній кількості і в мітохондріях накопичується AMP, активність ізоцітратдегндрогенази значно підвищується, оскільки AMP є позитивним зффектором даного ферменту. Врезультаті стимулюється активність усього циклу трикарбонових кислот і лише трохи цитрату йде з мітохондрій. Показано, що алостерична регуляція активності ізоцітратдегідрогенази грає ключову роль у забезпеченні клітинних потреб в АТР, оскільки цикл лимонної кислоти є відповідальним за задоволення основних енергетнческіх потреб клітини.

На противагу здібності перетворювати вуглеводи в жирні кислоти організм ссавця не може здійснювати повне перетворення жирних кислот у вуглеводи. Це обумовлено тим, що процес утворення ацетил-СоА і С02 з пірувату незворотній, що перешкоджає безпосередньому включенню ацетил-СоА в попередники вуглеводів. Так як жирні кислоти руйнуються до ацетил-СоА, єдиним можливим шляхом, за допомогою якого вуглецеві атоми жирної кислоти можуть потім увійти в молекулу вуглеводу, є конденсація ацетил-СоА з оксалоацетата з подальшим вступом його в цикл лимонної кислоти. Один «оберт» цього циклу дає оксалоацетат, що містить атоми вуглецю, що спочатку були у вихідній жирної кислоти. Однак при цьому утворюється тільки одна молекула оксалоацетата і одна молекула його потрібно для конденсації з ацетил-СоА, отже, немає виграшу у кількості оксалоацетату. Хоча щавлевооцетова кислота є потенційно глюкогенним продуктом (при декарбоксилюванні до пірувату та перетворенні гліколізу), в результаті окислення ЖК не може досягатися загальний приріст кількості глюкози.

Мобілізація депонованих ліпідів і ліпідів печінки. Депоновані в жировій тканині, є основним резервуаром субстратів для окисного метаболізму. Мобілізація, розподіл і окислення жирних кислот може відбуватися зі швидкостями, які достатні для забезпечення субстратами принаймні 50% окисного метаболізму тіла. Це відбувається за різних обставин, наприклад при голодуванні, впливові холоду, фізичних вправах, при рості. Загальний стимул для мобілізації жіних кислот при різних умовах забезпечується шляхом підвищеної секреції ліпідмобілізующіх гормонів. Головним місцем деградації жирних кислот до ацетоацетіл-СоА є печінка. Таким чином, транспорт ліпідів з жирових депо в печінку і назад грає істотну роль в метаболізмі.

Мобілізація депонованих ліпідів. Навіть у тварини, що одержують калорійне харчування, значна частина депонованих ліпідів щодоби використовується, надходить у кров і доставляється до різних органам. Особливо швидко мобілізуються ліпіди, що надходять до печінки; тут ліпіди можуть зберігатися протягом тривалого часу або розпадатися по реакціях. Транспортуються у вигляді вільних жирних кислот, звязаних з альбуміном. Вихід вільних жирних кислот супроводжується появою в плазмі також і гліцерину, хоча в значно меншій кількості, ніж відповідних жирних кислот. Вивільнені з жирових клітин жирні кислоти утворюються з депонованих тріацілгліцеринів; гідроліз каталізується гормон-чутливою ​ ​ ліпопротеїдліпазою, що використовується для асімміляціі триацилгліцеринів. Активність внутрішньоклітинного ферменту (ферментів) контроліруетея циклічним AMP під дією різних гормонів.

Послідовність процесів: 1) перетворення триацилгліцеринів в жирні кислоти всередині жировой тканини; 2) вивільнення жирних кислот у кров - процес, на який істотно впливає сівороточний альбумін, і 3) окислення і в присутності відповідної кількості глюкози реетеріфікація частини звільнилися жирних кислот до тріацілгліцеринів. Крім зтого, in vivo відбувається 4) доставка жирних кислот кровотоком до різних органів і тканин з утілізацією для синтезу триацилгліцеринів і фосфоліпідів і 5) вихід триацилглицеринів і фосфоліпідів з печінки у вигляді ліпопротендів, що призводить до ліпемії.

+ епінефрин і норепінефрин, стероїди надниркових залоз, глюкагон і гормони гіпофіза-вазопресин, тиротропін, адренокортикотропіну, лютеотропін, сомаматотропін і р-і у-ліпотропіни. Ці гормони стимулюють ліполіз і in vitro інгібують стимуляцію інсуліном синтезу триацилгліцеринів в жировій тканині.

Вивільнення жирних кислот з жирової тканини людини збільшується при пухлині мозкової частини надниркових залоз (феохромоцитомі), що призводить до надмірної секреції адреналіну; концентрація вільних жирних кислот у плазмі може у багато разів перевищувати норму. Адренокортикотропін діє безпосередньо на жирову тканину, крім того, гормон впливає на кору наднирників.

Мобілізація ліпідів печінки. Холін є компонентом фосфатидилхоліну, і здатність печінки генерувати фосфатидилхолін залежить від надходження холіну або метильних груп S-аденозілметіонін, що забезпечують синтез холіну. Хоча жирні кислоти надходять в печінку в різній формі, як вільні, так і у вигляді ефіров з гліцерином або холестерином, і, крім того, синтезуються в печінці з вуглеводних або амінокислотних попередників, вони виходять з печінки, будучи зв'язаними з білками не тільки в ціх формах, але також і у вигляді холінмістних фосфоліпідів у складі ліпопротеїдів. Печінка є основним місцем синтезу фосфоліпідів плазми. Коли доступність холіну або метильних груп для його синтезу обмежена, знижується швидкість синтезу фосфатдилхоліну. Кетонові тіла і кетоз. Деградація і синтез ЖК відбувається без суттєвого накопичення проміжних продуктів. Однак при деяких обставинах в крові накопичується кетонові тіла. Це ацетооцтова кислота, р-оксимасляная кислота і ацетон. Всі ці продукти беруть початок від ацетоацетил-СоА, що утворюється при конденсації двох молекул ацетил-СоА за принципом «голова до хвоста»; ця реакція каталізується мітохондріальних ферментом ацетил-СоА-ацетилтрансферазою. Ацетон може метаболізуватися двома шляхами: один з них включає расшепленіе з утворенням двовуглецевого ацетильного і одновуглецевого формільного фрагментів, які потім піддаються реакцням, характерним для кожної з груп. ІІ шляхом метаболізму ацетону є перетворення його в пропандіол, з якого утворюється піровиноградна кислота.

В умовах обмеженої утилізації вуглеводів і / або посиленої мобілізації ЖК для відтоку в печінку істотно знижується швидкість 2 з 3 шляхів метаболізму ацетил-СоА, а саме циклу лимонної к-ти і синтезу ЖК. І еффект частково заснований на послаблені стимулюючої дії проміжних продуктів вуглеводного обміну на цитратліази; придушення активності цього ферменту може затримувати цикл лимонної к-ти. Обмеження синтезу ЖК в печіці в умовах зниженого утворення проміжних продуктів циклу лимонної к-ти і більш інтенсивного припливу ЖК пояснюється падінням рівня ацетил-СоА-карбокснлазної активності. Основна регуляція синтезу холестерину здійснюється на пусковий стадії його утворення, а саме при відновленні З-окси-З-метилглутарил-СоА в мевалонову кислоту, що каталізується ОМГ-СоА-редуктазою.

Клітини мають специфічні рецептор, що звязують ЛПНЩ - основний носій холестеролуу в плазмі. Послідовність процесів: 1) звязування ЛПНЩ з рецептором; 2) впровадження в клітку звязаного з рецептором ЛПНЩ за допомогою ендоцитозу і доставка його до лізосом; 3) деградація лізосомами, гідроліз як ефірів холестерину, так апопротеїнів ЛПНЩ (в основному апо-В); 4) повернення звільнених амінокислот в пул і входження холестеролу в клітинні мембрани і 5) придушення акумульованим у клітині холестеролом його біосинтезу, починаючи з придушення активності ОМГ-СоА-редуктази, як зазначено вище.

Як голодування, так і надлишок з іжею холестеролу знижує активність ОМГ-СоА-редуктази в печінці. Це обумовлено механізмом контролю синтезу холестерину за типом зворотного зв'язку, так як і синтез, і активність ферменту іігібіруются хол. Ферментативна активність підвищується після закінчення періоду голодування. Дієта з підвищеним вмістом вуглеводів або триг стимулює синтез хол з ацетил-СоА. Печінка відіграє основну роль у деграданіі хол.