Шляхи регуляції вуглеводного обміну, роль адреналіну та інсуліну.

Шляхи регуляції метаболізму вуглеводів вкрай різноманітні. На будь-яких рівнях організації живого організму обмін вуглеводів регулюється факторами, що впливають на активність ферментів, які беруть участь у реакціях вуглеводного обміну. До цих факторів належать концентрація субстратів, вміст продуктів метаболітів) окремих реакцій, кисневий режим, температура, проникність біологічних мембран, концентрація коферментів, необхідних для окремих реакцій, і т.д.

Гліколіз -це сукупність реакцій перетворення глюкози в піруват. Десять реакцій гліколізу протікають в цитозолі. Гліколітичний шлях грає двояку роль: призводить до генерування АТФ в результаті розпаду глюкози, і він же поставляє будівельні блоки для синтезу клітинних компонентів. Реакції гліколітичного шляху у фізіологічних умовах зворотні, крім реакцій, що каталізуються гексокінази, фосфофруктокінази і піруваткіназою.

Регуляція гліколізу:

Як зазначалося, основною реакцією, що лімітує швидкість гліколізу, є фосфофруктокіназна. Друга реакція, що лімітує швидкість і регулюює гліколіз- гексокіназна реакція. Крім того, контроль гліколізу здійснюється також ЛДГ і її ізоферментами.

У тканинах з аеробним метаболізмом (тканини серця, нирок та ін) переважають ізоферменти ЛДГ1 і ЛДГ2. Ці ізоферменти інгібуюьбся навіть невеликими концентраціями пірувату, що перешкоджає утворенню молочної кислоти і сприяє більш повного окислювання пірувату (точніше, ацетил-КоА) в циклі трикарбонових кислот.
У тканинах людини, значною мірою використовують енергію гліколізу (наприклад, скелетні м'язи), головними ізоферментами є ЛДГ5 і ЛДГ4.Переважання ізоферментів ЛДГ4 і ЛДГ5 обумовлює інтенсивний анаеробний гліколіз з швидким перетворенням пірувату в молочну кислоту.

Регулювання глюконеогенезу. Важливим моментом у регуляції глюконеогенезу є реакція, що каталізується піруваткарбоксилазою. Роль позитивного аллостеричного модулятора цього ферменту виконує ацетил-КоА. У відсутність ацетил-КоА фермент майже повністю позбавлений активності. Коли в клітині накопичується мітохондріальний ацетил-КоА, біосинтез глюкози з пірувату посилюється. Відомо, що ацетил-КоА одночасно є негативним модулятором піруватдегідрогеназний комплексу (див. далі). Отже, накопичення ацетил-КоА уповільнює окислювальне декарбоксилювання пірувату, що також сприяє перетворенню останнього в глюкозу.

Інший важливий момент у регуляції глюконеогенезу-реакція, що каталізється фруктозо-1, 6-бісфосфатаза, який інгібується АМФ. Протилежна дія АМФ надає на фосфофруктокінази, тобто для цього ферменту він є аллостеричним активатором. При низькій концентрації АМФ і високому рівні АТФ відбувається стимуляція глюконеогенезу. Навпаки, коли величина відношення АТФ / АМФ мала, в клітині спостерігається розщеплення глюкози.

Встановлено, що біосинтез фруктозо-2, 6-бісфосфата відбувається з фруктозо-6-фосфату за участю АТФ, а розпадається він на фруктозо-6-фосфат і неорганічний фосфат. Біосинтез і розпад фруктозо-2, 6-біфосфату каталізується одним і тим же ферментом. Цей механізм пояснює швидке вплив гормонів, зокрема глюкагону, на рівень фруктозо-2, 6-бісфосфата в клітині. Активність біфункціональність ферменту регулюється також деякими метаболітами, серед яких найбільше значення має гліцерол-3-фосфат.

В даний час фруктозо-2, 6-бісфосфат, крім печінки, виявлено і в інших органах і тканинах тварин, а також у рослин і мікроорганізмів.

Показано, що глюконеогенез може регулюватися і непрямим шляхом, тобто через зміну активності ферменту, безпосередньо не беру участь в синтезі глюкози. Так, встановлено, що фермент гліколізу піруваткіназа існує в 2 формах-L і М. Форма L (від англ. Liver-печінка) переважає в тканинах, здатних до глюконеогенезу. Ця форма інгібується надлишком АТФ і деякими амінокислотами. М-форма (від англ. Muscle-м'язи) такої регуляції не схильна. В умовах достатнього забезпечення клітини енергією відбувається інгібування L-форми піруваткінази. Як наслідок інгібування сповільнюються гліколіз і створюються умови, сприятливі глюконеогенезу.

Роль адреналіну: Завдяки здатності до відкладення глікогену (головним чином в печінці і м'язах і в меншій мірі в інших органах і тканинах) створюються умови для накопичення в нормі деякого резерву вуглеводів. При підвищенні енерговитраті в організмі в результаті збудження центральної нервової системи зазвичай відбуваються посилення розпаду глікогену та утворення глюкози.

Крім безпосередньої передачі нервових імпульсів до ефекторних органам і тканинам, при порушенні ЦНС підвищуються функції ряду залоз внутрішньої секреції (мозкова речовина надниркових залоз, щитовидна залоза, який гіпофіз і ін), гормони яких активують розпад глікогену, перш за все в печінці та м'язах.

Як зазначалося, ефект катехоламінів в значній мірі опосредкована дією цАМФ, який активує протеїнкінази тканин. За участю останніх відбувається фосфорилювання ряду білків, у тому числі глікогенсинтази і фосфорилази b - ферментів, які беруть участь в обміні вуглеводів.

Фосфорильований фермент глікогенсинтаза сам по собі малоактивний або повністю неактивний, але значною мірою активується позитивним модулятором глюкозо-6-фосфатом, який збільшує Vmax ферменту.

Процес розпаду глікогену до глюкозо-1-фосфату здійснюється ферментом фосфорилазой. Фермент фосфорілаза існує у двох формах, одна з яких (фосфорілаза а) активний, в той час як інша (фосфорілаза b) зазвичай активна. Обидві форми можуть дисоціюють на субодиниці. Перетворення фосфорілази b в фосфорилазу а здійснюється фосфорилюванням білка:
2 фосфорілаза b + 4 АТФ → фосфорілаза а + 4 АДФ.

Каталізується ця реакція ферментом, який називається кіназою фосфорілази b. Встановлено, що ця кіназа може існувати як в активній, так і в неактивній формі. Неактивна кіназа фосфорілази перетворюється в активну під впливом ферменту протеїнкінази (кіназа кінази фосфорілази), і не просто протеїнкінази, а цАМФ-залежної протеїнкінази.

Активна форма останньої утворюється за участю цАМФ, яка в свою чергу утворюється з АТФ під дією ферменту аденілатциклази, стимулируемой, зокрема, адреналіном і глюкагоном. Збільшення вмісту адреналіну в крові призводить у цій складній ланцюга реакцій до перетворення фосфорілази b в фосфорилазу а й, отже, до звільнення глюкози у вигляді глюкозо-1-фосфату з запасного полісахариду глікогену. Зворотне перетворення фосфорілази а в фосфорилазу b каталізуєтся ферментом фосфатазою.

Таким чином, адреналін виявляє подвійну дію на обмін вуглеводів: інгібує синтез глікогену з УДФ-глюкози, оскільки для прояву максимальної активності D-форми глікогенсінтази потрібні дуже високі концентрації глюкозо-6-фосфату, і прискорює розпад глікогена, тому що сприяє утворення активної фосфорілази а. В цілому сумарний результат дії адреналіну полягає у прискоренні перетворення глікогену в глюкозу.

Роль інсуліну: У регуляції гліколізу та глюконеогенезу велику роль грає інсулін. При недостатності вмісту інсуліну виникає захворювання, яке носить назву «цукровий діабет»: підвищується концентрація глюкози в крові (гіперглікемія), з'являється глюкоза в сечі (глюкозурія) і зменшується вміст глікогену в печінці. М'язова тканина при цьому втрачає здатність утилізувати глюкозу крові. У печінці при загальному зниженні інтенсивності біосинтетичних процесів: біосинтезу білків, синтезу жирних кислот із продуктів розпаду глюкози-спостерігається посилений синтез ферментів глюконеогенезу. При введені інсуліну хворим на діабет відбувається корекція метаболічних зрушень: нормалізується проникність мембран м'язових клітин для глюкози, відновлюється співвідношення між гликолизом і глюконеогенезом. Інсулін контролює ці процеси на генетичному рівні як індуктор синтезу ключових ферментів гліколізу: гексокінази, фос-фофруктокінази і піруваткінази. Інсулін також індукує синтез глікогенсінтази. Одночасно інсулін діє як репрессор синтезу ключових ферментів глюконеогенезу.