Кислотные и основные свойства органических молекул; теории Бренстеда и Льюиса. Примеры.

Кислотность и основность — важнейшие понятия, определяющие многие фундаментальные физико-химические свойства и биологическую активность органических соединений. В органической химии существует несколько кон­цепций кислот и оснований. Общепринятой является протолитическая теория Брёнстеда—Лоури (1923). Почти одновременно Г. Льюис предложил более общую концепцию кислот и оснований, на основе которой в дальнейшем Р. Пирсон (1963) разработал принцип жестких и мягких кислот и оснований.

Кислотность и основность по Брёнстеду-Лоури. В соответствии с теорией Брёнстеда-Лоури кислотность и основность со­единений связывают с переносом протона Н⁺.

Кислоты — вещества, способные отдавать протон (доноры прогона); осно­вания — вещества, способные принимать протон (акцепторы протона). Кислота и основание образуют сопряженную кислотно-основную пару. Кислотные свойства проявляются в присутствии основания, основные — в при­сутствии кислоты.

В общем виде кислотно-основное взаимодействие описывается уравнением

В принципе большинство органических соединений можно рассматривать как потенциальные кислоты, поскольку в них содержатся атомы водорода, связанные с разными элементами (О, S, N, С). Элемент и связанный с ним атом водорода называют кислотным центром. Органические кислоты соответ­ственно классифицируют по кислотному центру как ОН-, SH-, NH- и СН-кислоты. Кислотами могут быть не только нейтральные моле­кулы, но и положительно заряженные ионы, а также диполярные ионы. Органические основания для образования ковалентной связи с протоном кислоты должны либо иметь неподеленную пару электронов у гетероатома (нейтральные молекулы), либо быть анионами. В целом основания, имеющие в молекулах гетероатом, называются n-основаниями. Существует еще одна группа оснований — π -основания, в которых цент­ром основности являются электроны локализованной π -связи или π -электронного облака сопряженной системы. π -Основания образуют с протоном не ковалентные связи, а короткоживущие π -комплексы.

Кислотность и основность веществ по Брёнстеду-Лоури характеризуется количественно. Применяя закон действующих масс, можно выразить кислот­ные свойства кислоты А—Н через константу равновесия K_p, представленной выше реакции обратимого кислотно-основного взаимодействия:

Очевидно, что константа равновесия реакции ионизации кислоты имеет постоянное значение только для данной системы и по отношению к каждому основанию существует своя шкала констант кислотности. Наиболее важным случаем является ионизация кислот в водном растворе (вода играет роль осно­вания):

Поскольку вода присутствует в большом избытке, то ее концентрация ос­тается практически постоянной, равной 55, 5 моль/л. Это значение включают в константу равновесия и получают характеристику, называемую константой кислотности К_а:

Чем больше К_а, тем сильнее кислота. Однако даже такая сравнительно сильная по меркам органических соединений кислота, как уксусная, имеет К_а= 1, 75 • 10^-5. Для большинства органических соединений К_а имеют еще меньшие значения. Поэтому для оценки силы органических кислот значительно удобнее пользоваться значениями р К_апредставляющими собой отрицательный логарифм констант кислотности: рК_а = - lg К_а. При этом чем меньше рК_а, тем сильнее кислота. Кислоты, у которых рК_а > 7, не изменяют цвет нейтральной индикаторной бумаги; кислоты с рК_а > 10 не имеют кислого вкуса.

Основность соединений в водном растворе можно охарактеризовать вели­чиной рК_b, которая связана с рК_а через ионное про­изведение воды: рК _b = 14 - рК_а. Однако в настоящее время для характеристики основности чаще используют величину рК_асопря­женной основанию В кислоты ВН⁺, обозначаемую как рK_BH+. Такой подход по­зволяет применять одну и ту же шкалу для характеристики ионизации как кислот, так и оснований. В этом случае чем больше pK_BH+, тем сильнее основание.

Слабые кислоты и основания в биологических системах. Большинство биологически активных органических соединений, в част­ности лекарственных веществ, являются слабыми кислотами или основания­ми. Степень ионизации таких соединений в той или иной среде имеет важное значение для проявления биологического действия. Известно много лекарст­венных веществ, терапевтическая активность которых определяется долей присутствующих неионизированных молекул, хотя существуют и другие при­меры, когда, наоборот, ионизированная часть вещества обусловливает биологи­ческий эффект за счет взаимодействия с катионными или анионными центра­ми рецепторов. Различия в степени ионизации обеспечивают избирательность действия, и это связано с такими факторами, как, например, проникновение через мембраны в плазму крови или клетку, адсорбцией на поверхностях фер­ментов, возможной ионизацией центров рецептора в зависимости от pH и т. д.

Степень ионизации органических кислот и оснований в растворе опреде­ляется значениями двух параметров: pH раствора и рК_а кислоты (или рК_BH+ ос­нования). Если значения рК_а (или pK_BH+) вещества и pH раствора известны, то степень ионизации может быть рассчитана следующим образом:

Степень ионизации имеет важное значение для процессов проникновения веществ через различные мембраны в организме, например при всасывании (абсорбции) лекарств из желудочно-кишечного тракта. Мембраны эпителия пищеварительного тракта можно рассматривать как липидный бислой, в кото­рый встроены белковые молекулы. Гидрофобные участки мембранных белков погружены во внутреннюю полость мембраны, а ионизированные участки об­ращены к водной фазе внутри и снаружи. Согласно классической теории, мембраны подобного типа препятствуют прохождению ионов, так как, во-первых, ионы вследствие гидратации имеют относительно большой размер и, во-вторых, если заряд иона и заряд белковой поверхности, к которой он приближается, аналогичны по знаку, то происходит отталкивание, а если про­тивоположны, то происходит адсорбция иона на поверхности мембраны. Че­рез природные мембраны проникают только те ионы, для которых существуют специфические транспортные системы или переносчики. Нейтральные липи­дорастворимые молекулы проникают через мембраны и тем быстрее, чем вы­ше их липофильные свойства. Таким образом в желудочно-кишечном тракте происходит всасывание неионизированных молекул лекарственных веществ.

Препараты кислотной природы будут лучше всасываться из желудка (pH 1—3), а всасывание лекарств-оснований будет происходить только после того, когда они пройдут из желудка в кишечник (содержимое тонкого кишеч­ника имеет pH 7—8). В течение одного часа из желудка крыс всасывается почти 60% ацетилсалициловой кислоты и только 6% анили­на от введенной дозы. В кишечнике крыс всасывается уже 56% от введенной дозы анилина. Примечательно, что такое слабое основание, как кофеин (рK_ВH+ 0, 8), всасывается за то же время в гораздо большей степени (36%), так как даже в сильнокислой среде желудка кофеин в значительной степени нахо­дится в неионизированном состоянии.

Эффективность действия лекарственных веществ обусловливается спо­собностью их проникновения к рецептору. Дли веществ, способных к иониза­ции, биологическая активность может определяться долей неионизированных молекул или, наоборот, ионизированной частью вещества. Имеются много­численные примеры и того, и другого вариантов. Так, и фенол и уксусная кис­лота прекращают рост различных плесневых грибов; их биологическое дейст­вие обусловлено неионтированными молекулами, и поэтому наибольшая эф­фективность уксусной кислоты проявляется при pH ниже 4, а для фенола при любых значениях pH ниже 9, так как в этих диапазонах значений pH и фенол и уксусная кислота находятся в неионизированном состоянии. Также только неионизированный теофиллин, в отличие от своего аниона, стимулирует де­ятельность сердца черепахи. На примере ряда сульфаниламидных препаратов, наоборот, установлено, что их антибактериальная активность обусловлена анионами. Оптимальное для проявления активности значение рК_а сульфанил­амидов находится в интервале 6—8. Через мембрану в клетку проникают неионизированные молекулы, но при физиологических значениях pH вновь об­разуются ионы, пока по обе стороны мембраны не установится равная степень ионизации:

Антибактериальная активность сульфаниламидов пропорциональна степе­ни ионизации, но зависит также и от липофильности молекул.

И еще один пример, когда биологическая активность обусловлена иони­зированной формой вещества: антибактериальное (бактериостатическое) дей­ствие аминоакридинов проявляется только в катионной форме этих соединений и возрастает при повышении степени их катионной ионизации. Изменение степени ионизации в зависимости от pH среды широко ис­пользуют для выделения лекарственных веществ из биологических жидкостей (кровь, моча) с целью их последующего анализа, например, при проведении фармакокинетических исследований.

Кислоты и основания Льюиса. Согласно теории Льюиса, кислотно-основные свойства соединений опре­деляются их способностью принимать или отдавать пару электронов с образо­ванием новой связи. Кислоты Льюиса — акцепторы пары электронов. Основания Льюиса до­норы пары электронов.

Основания Брёнстеда и основания Льюиса являются донорами пары электронов — либо неподеленной, либо находящейся на р-орбитали, т. е. по­нятия тождественны в той и другой теории. Кислотность по Льюису имеет но­вый и более широкий смысл. Кислотой считается любая частица с вакантной орбиталью, которая способна дополнить свою электронную оболочку парой электронов. По Брёнстеду кислота — это донор протона, а по Льюису — сам протон Н⁺ является кислотой, так как имеет вакантную орбиталь.

Кислотами Льюиса являются галогениды элементов второй и третьей групп периодиче­ской системы (BF₃, А1С1₃, FeCl₃, FeBr₃, ZnCl₂ и др.). К кислотам Льюиса также относятся галогениды других элементов, имеющих вакантные орбитали — SnX₄, SbX₅, AsX₅ и даже оксид серы (VI) SО₃. Галогениды бора, алюминия име­ют по шесть электронов на внешней оболочке и способны принимать пару электронов с образованием ковалентной связи. Тетрахлорид олова, например, имеет 8 электронов на внешней оболочке, но как элемент, имеющий ва­кантные орбитали, способен принять еще пару электронов. К кислотам Лью­иса относятся также катионы металлов (Na⁺, Mg²⁺, Ag⁺), карбокатионы R₃C⁺, нитроил-катион NО₂⁺ и др. В гетеролитических реакциях кислоты Льюиса участвуют как электрофильные реагенты. Ниже приведены некоторые приме­ры взаимодействия между кислотами и основаниями Льюиса:

Многие распространенные органические реакции относятся к кислотно­основным взаимодействиям в рамках теории Льюиса. Однако в этой теории гораздо сложнее дать количественную оценку кислотности и основности, и та­кая оценка может быть лишь относительной. Для этого определяют энергии взаимодействия различных соединений в строго определенных условиях (рас­творитель, температура) с одним и тем же стандартом, являющимся соответ­ственно кислотой или основанием Льюиса. Поэтому количественных измере­ний для кислот и оснований Льюиса сделано намного меньше, чем для кислот и оснований Брёнстеда.

Жесткие и мягкие кислоты и основания. Развитие теории Льюиса при­вело к созданию принципа жестких и мягких кислот и оснований (принцип ЖМКО, принцип Пирсона). Согласно принципу Пирсона, кислоты и основа­ния подразделяются на жесткие и мягкие.

Жесткие кислоты — это кислоты Льюиса, в которых акцепторные атомы малы по размеру, обладают большим положительным зарядом, большой элек­троотрицательностью и низкой поляризуемостью. Мягкие кислоты Льюиса со­держат акцепторные атомы большого размера с малым положительным заря­дом, небольшой электроотрицательностью и высокой поляризуемостью.

Низшая свободная молекулярная орбиталь (НСМО), которая участвует в связывании с орбиталью донора пары электронов, у жестких кислот имеет низкую энергию. Самой жесткой кислотой является протон. НСМО мягких кислот имеет высокую энергию. Мягкие кислоты содержат легко поляризуе­мые вакантные орбитали. Положительный заряд у атома — акцептора пары электронов мал вследствие делокализации или вообще отсутствует (так, мяг­кой кислотой является молекула иода).

Жесткие основания — это донорные частицы, обладающие высокой элек­троотрицательностью, низкой поляризуемостью, трудно окисляющиеся. Мяг­кие основания, напротив, — это донорные частицы с низкой электроотрица­тельностью, высокой поляризуемостью, довольно легко окисляющиеся. Термин «жесткое основание» подчеркивает, что соединение — донор пары электронов — прочно удерживает свои электроны. У жестких оснований выс­шая занятая молекулярная орбиталь (ВЗМО), которая участвует в связывании с орбиталью акцептора пары электронов, имеет низкую энергию (расположена близко к ядру атома). Атомами-донорами в жестких основаниях являются азот, кислород, фтор, хлор. Мягкие основания слабо удерживают свои валент­ные электроны, ВЗМО донора имеет высокую энергию. Донорами пары электронов выступают атомы углерода, серы, фосфора, иода.

Следует отметить, что понятия «жесткие» и «мягкие» кислоты и основания не равноценны понятиям «сильные» и «слабые» кислоты и основания. Это две независимые характеристики кислот и оснований. Принцип ЖМКО используется для качественного описания эффектив­ности протекания кислотно-основного взаимодействия: (!) жесткие кислоты лучше координируются с жесткими основаниями, мяг­кие кислоты — с мягкими основаниями. Концепция Пирсона основана на том, что взаимодействие между орбита­лями с близкими энергиями более эффективно, чем между орбиталями, имею­щими разную энергию.

Действие принципа ЖМКО можно проиллюстрировать следующим при­мером. При взаимодействии галогеноалканов с нуклеофилами (являющимися также и основаниями) могут происходить конкурентные реакции — нукле­офильного замещения или элиминирования. Реакция нуклеофильного за­мещения осуществляется посредством взаимодействия нуклеофила с атомом углерода, связанным с галогеном. В реакции элиминирования происходит также и отщепление протона от соседнего атома углерода под влиянием осно­вания.

При взаимодействии 1, 2-дихлороэтана с жестким основанием (метоксид-ионом) вследствие атаки реагента на жесткую кислоту — протон пре­имущественно происходит реакция элиминирования. Мягкое основание — тиофеноксид-ион — предпочтительно реагирует с более мягкой кислотой — атомом углерода, в результате чего образуется продукт реакции нуклеофиль­ного замещения: