АГнРГ на величину операционной кровопотери при удалении узлов

💸 Как сделать бизнес проще, а карман толще?

Тот, кто работает в сфере услуг, знает — без ведения записи клиентов никуда. Мало того, что нужно видеть свое раписание, но и напоминать клиентам о визитах тоже. Проблема в том, что средняя цена по рынку за такой сервис — 800 руб/мес или почти 15 000 руб за год. И это минимальный функционал. Нашли самый бюджетный и оптимальный вариант: сервис VisitTime.
⚡️ Для новых пользователей первый месяц бесплатно. А далее 290 руб/мес, это в 3 раза дешевле аналогов. За эту цену доступен весь функционал: напоминание о визитах, чаевые, предоплаты, общение с клиентами, переносы записей и так далее.
✅ Уйма гибких настроек, которые помогут вам зарабатывать больше и забыть про чувство «что-то мне нужно было сделать».
Сомневаетесь? нажмите на текст, запустите чат-бота и убедитесь во всем сами!

Эффективность прерывистого назначения курсов лечения аГнРГ больным ЛМ (леупролида ацетатом) была изучена в открытом проспективном исследовании 30 пациенток с ЛМ, страдавших аномальными кровотечениями, болью и чувством давления внизу живота. Начальный курс лечения с благоприятными результатами был проведен в течение 6 мес. с последующим изучением обратного развития симптомов заболевания в течение следующих 2—25 (в среднем 9) мес. Среднее снижение минерального состава позвонков поясничной области за этот период времени составило 2, 4 % без изменений в бедренных костях, что позволило авторам придти к заключению о необходимости при проведении повторных курсов лечения аГнРГ мониторинга МПКТ и назначения антирезорбтив-ных препаратов [195].

Возможность снижения интенсивности побочных эффектов гипоэстрогении при длительном назначении аГнРГ была изучена при использовании двухступенчатого лечебного режима с последовательной сменой традиционного назначения высоких доз аГнРГ на введение тех же препаратов в низких дозах. В исследование было включено 24 женщины с объемом матки более 300 см³, которые производили себе ежедневно подкожные инъекции трипторелина со 2-го дня менструального цикла: в течение 1-й недели — в дозе 500 мкг, на протяжении последующих 7 нед. — в дозе 100 мкг, между 9-й и 26-й неделей лечения —в дозах 100, 20 или 5 мкг. Средний размер матки в процессе лечения уменьшился до 67, 1 % первоначальной величины, что не зависело от дозы препарата, хотя изменения доз оказывали влияние на уровень содержания ЛГ и вызывали значительные индивидуальные колебания концентрации Э₂ в период введения низких доз аГнРГ [108]. В итоге была подтверждена целесообразность последовательного снижения дозы препаратов продленного действия

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

в условиях долгосрочной терапии с 3, 75 до 1, 5 мг/28 дней. К числу преимуществ применения аГнРГ в виде продолжительной монотерапии относится более редкое и менее выраженное количество нежелательных побочных эффектов, а также их обратимость.

При оценке массоростовых соотношений, общей массы тела и распределения массы жировой ткани под влиянием воздействия депо-форм аГнРГ (3, 75 мг/28 дней) в течение 4 мес. наблюдения значительных изменений отмечено не было, за исключением некоторого накопления жировых отложений в верхней части туловища на фоне значительного уменьшения размера матки и снижения МПКТ. Вместе с тем у женщин без признаков ожирения длительное назначение аГнРГ, по данным многофакторного регрессионного анализа, к нарастанию массы тела и изменению содержания лептина в сыворотке крови не приводит.

К числу наиболее часто появляющихся на фоне монотерапии аГнРГ побочных симптомов относятся приливы жара, сухость во влагалище, головная боль, диспареуния. Многие недостатки монотерапии устраняются при назначении так называемой «добавочной» терапии препаратами половых стероидных гормонов и увеличении интервалов между инъекциями с 4 до 6 нед. [166].

Для облегчения переносимости препаратов аГнРГ и воздействия на побочные симптомы у пациенток с ЛМ может быть использован гомеопатический препарат ременс: 10—20 капель в чистом виде или разведенные в столовой ложке воды 3 раза в день за 30 мин до или спустя 1 ч после еды в течение 3 мес. Эффект этого препарата апробирован в открытом сравнительном исследовании у 60 пациенток, получавших гестринон (неместран), и у 60 — бусерелин. Средний возраст больных 42 года (с колебаниями от 35 до 49 лет), среднее количество узлов 2 (1—3), средний диаметр узлов лейомиомы 23 мм (15—32 мм). Лечение основными препаратами проводилось на протяжении 6 мес, тогда как корригирующее воздействие препаратом ременс пациентки получали со 2—4-го месяца основного курса лечения. В ходе наблюдения оценивались появление и интенсивность симптомов развивающейся гипоэстрогении — приливов жара, головной боли, потливости, депрессии, подавленного настроения, внутреннего напряжения. По полученным данным, благоприятное влияние ременса было отмечено в основном по отношению к таким симптомам, как изменение аппетита (на 82, 7 %), внутреннее напряжение (на 57, 7-63, 3%), потливость (на 48, 0-49, 2%), подавленное

настроение (на 52, 0-49, 1 %). Частота приливов жара снизилась на 54, 4-64, 9 %, головной боли — на 38, 8-42, 1 %, депрессии — на 26, 9— 31, 5 %. Средний процент снижения частоты развития всего симпто-мокомплекса побочных эффектов под влиянием комбинированного воздействия составил 52, 9-56, 2%, и добавление его к основному лечебному воздействию базовыми препаратами не оказывало отрицательного влияния на эффективность последнего [84].

Таким образом, применение ЗГТ позволяет использовать стратегию с долгосрочным назначением депо-препаратов аГнРГ и при необходимости проводить ее повторно.

В целях прогнозирования терапевтического эффекта аГнРГ может быть использовано количественное определение интенсивности исходящих от опухоли сигналов с помощью Т₂-магнитного резонанса. Интенсивность сигналов, определяемых этим методом исследования, зависит от соотношения между количеством пучков гладкомышечных волокон и внеклеточным матриксом, в связи с чем простое определение интенсивности этих сигналов позволяет предсказать влияние аГнРГ на состояние опухоли. Установлено, что гипоэхогенные сигналы соответствуют преобладанию внеклеточного матрикса, диффузные промежуточные срединные сигналы обусловлены гладкомышечными элементами лейомиомы, а гиперинтенсивные — дегенеративными изменениями в ткани опухоли. Таким образом, благоприятный прогноз при воздействии аГнРГ можно ожидать при преимущественном выявлении промежуточных (срединных) сигналов.

После отмены аГнРГ интенсивность ребаунд-феномена может быть снижена примерно на 1/₃ при назначении (после отмены ГЛ) даназола в дозе 100 мг/сут на протяжении 6 мес. Конкурентными гормональными воздействиями обладают ралоксифен, тамоксифен, гестринон или прогестины.

Препараты с антигонадотропными свойствами. Альтернативное антигормональное воздействие при ЛМ требует продолжительного медикаментозного лечения прерывистыми курсами, у большинства женщин, по нашим данным, — практически до момента наступления менопаузы. В этих условиях необходим систематический контроль за эффективностью лечения и состоянием органов-мишеней в связи с определенным онкологическим риском и возникновением побочных эффектов. В качестве монотерапии ЛМ матки у женщин Перименопаузального возраста из числа препаратов с преимуще-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ственно антигонадотропными свойствами нашли применение да-назол и гестринон (неместран).

Даназол (Д) представляет собой изоксозоловое синтетическое производное 17в-этинилтестостерона, обладающее угнетающим влиянием на содержание ТЭСГ в периферической крови и у женщин репродуктивного возраста — обратимым воздействием на гипофи-зарно-яичниковую систему. Наступающее при приеме Д снижение уровня гонадотропных гормонов происходит не из-за прямого подавления продукции гонадотропинов в гипофизе, а опосредуется на уровне гипоталамуса, в результате чего урежаются пульсовые выбросы ГнРГ или уменьшается их амплитуда. В целом же влияние на репродуктивную систему женщины обусловлено сочетанием ряда механизмов терапевтического эффекта Д.

Значительный интерес в практическом отношении вызывает сопоставление механизмов лечебного эффекта аГнРГ и даназола при ЛМ. Происходящее под влиянием аГнРГ снижение ЛГ и ФСГ обусловлено молекулярной специфичностью аналогов эндогенного ГЛ, проявляющейся десенситизацей гипофиза в результате расщепления активированных рецепторов ГнРГ и изменениями внутриклеточных медиаторов передачи сигнала и/или подавлением гормональной регуляции со снижением количества незанятых гормональных рецепторов на поверхности клеточных элементов гипофиза [102].

В отличие от аГнРГ даназол взаимодействует со значительным количеством белков — энзимами, участвующими в процессах сте-роидогенеза в половых железах и надпочечниках (Зв-оксистероид дегидрогеназы-изомеразы, 17а-гидроксилазы, 17-кетостероид ре-дуктазы, Пр-гидроксилазы, 21-гидроксилазы и др.), с различными классами стероидных рецепторов и циркулирующим ТЭСГ, связывается с ПР, АР и ГР, угнетает гипоталамо-гипофизарный ответ на снижение продукции эстрогенов и тем самым подавляет выброс ФСГ и ЛГ. Препарат оказывает смешанный агонистический/анта-гонистический эффект по отношению к ПР и агонистический — к АР и ГР Кроме того, снижая экспрессию ТЭСГ, он вытесняет из комплексной с ним связи тестостерон, чем способствует повышению концентрации свободных фракций последнего в сыворотке крови. В эндометрии Д вступает в связь с ПР и АР и может вызывать подавление клеточной пролиферации и атрофию [130]. В организме Д превращается в 60 различных метаболитов, основным из которых является этинилтестостерон.

Отдельные публикации, посвященные результатам применения Д у больных ЛМ, свидетельствуют о верифицированном с помощью УЗИ уменьшении величины опухоли после 3 мес. лечения, однако в сопоставлении с аГнРГ даназол обладает более слабым угнетающим воздействием на величину опухоли при выраженном эффекте по отношению к основным симптомам заболевания.

Механизм подавляющего влияния Д на рост и размер ЛМ обусловлен антиэстрогенным и антипрогестероновым его эффектами одновременно. При кратковременном назначении Д больным ЛМ (400 мг/сут на протяжении 4 мес.) было констатировано значимое уменьшение объема опухоли на 23, 6 ± 5 % (р < 0, 01). Во время лечения пациентки отмечают полное и/или частичное облегчение симптомов заболевания, а объем опухоли спустя 3—6 мес. после отмены препарата возрастает в незначительной степени в сравнении с таковым непосредственно по окончании лечения [124]. В связи с этим после отмены аГнРГ назначение Д в дозе 100 мг/сут в течение 6 мес. используется с целью уменьшения степени обратного возрастания объема опухоли и торможения ребаунд-эффекта (примерно на 30%).

Наш опыт изучения клинического эффекта Д основан на углубленном обследовании и динамическом наблюдении 43 пациенток 18—52 лет с сочетанной патологией матки (лейомиома + гиперпластические процессы эндометрия) и аномальными маточными кровотечениями [23]. При обращении 28 из 43 женщин жаловались на меноррагии, 15 — на ациклические кровотечения. Боль внизу живота, усиливавшаяся к моменту наступления очередного кровотечения, беспокоила 26 больных, перименструальные кровянистые выделения отмечали 25 женщин. Длительность заболевания с момента появления первых клинических проявлений колебалась в довольно широких пределах (от 0, 5 до 17 лет), составив в среднем 5, 2 ± 1, 0 лет. Величина матки варьировала от почти нормальной, когда расположенные межмышечно небольшие узлы ЛМ диаметром 15—20 мм практически не влияли на общий ее объем, до размера при 12 нед. беременности. При этом у 17 пациенток размер матки соответствовал величине ее при 7-8 нед., у 13 — 9-10 нед., у 9 — 5—6 и лишь у 4 больных — при 11-12-недельном сроке беременности. В соскобах эндометрия в 21 наблюдении выявлена гиперплазия (в 15 — диффузная, в 6 — очаговая), в 20 — полипы эндометрия, в 5 — сочетание полипов и гиперплазии эндометрия; у 2 пациенток

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

патологические изменения эндометрия отсутствовали. У женщин репродуктивного возраста длительность заболевания существенно превышала таковую у женщин старшей возрастной группы (8, 7 ± 1, 5 и 1, 7 ± 0, 5 года соответственно). Вместе с тем в когорте женщин старшей возрастной группы преобладали большие размеры матки и чаще обнаруживалась гиперплазия, нежели полипы эндометрия.

Клинический эффект Д проявился с первых месяцев приема препарата. Состояние медикаментозной псевдоменопаузы развилось у 26 женщин, в том числе у 15 страдавших метро- и у 11 — ме-норрагией. Остальные 12 пациенток отмечали появление скудных циклических менструальноподобных выделений. Боль циклического характера исчезла к концу курса лечения почти у всех пациенток. Более чем у 50 % больных (с единичными узлами опухоли, при размерах матки < 7-недельного срока беременности, при сочетании ЛМ с аденомиозом) наблюдалось значительное уменьшение размеров матки. В цикле отмены в 27 из исследованных 31 соскобов эндометрия патологические изменения отсутствовали. Четкой зависимости между клинической реакцией на прием препарата, динамикой изменений объема матки и состоянием эндометрия в процессе лечения отмечено не было. Вместе с тем антигормональный эффект Д проявился достаточно отчетливо: уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови снизился на 76%, ЛГ — на 69%, прогестерона — на 89 %, Э₂ — на 44 %, тогда как тестостерона — лишь на 5 % от исходных значений. Уже в первом цикле отмены препарата у большинства пациенток уровень гормональных влияний приблизился к исходному, что свидетельствовало о краткосрочности и обратимости антигормонального его эффекта. Клинический эффект Д в отношении влияния его на величину матки и опухоли зависел от возраста больных. У большинства женщин репродуктивного возраста отчетливой тенденции к уменьшению размера матки за весь период наблюдения отмечено не было, тогда как у женщин старшего возраста угнетающее влияние Д на величину матки оказалось несколько более отчетливым, но кратковременным. В этом исследовании эхографические признаки внутреннего эндометриоза матки были обнаружены у всех 28 пациенток с этим диагнозом до лечения.

По субъективной оценке больных, лечение Д в целом переносится вполне удовлетворительно, хотя 26 из 43 пациенток отметили появление выраженных побочных реакций (табл. 4.6). Как видно

из представленных данных, характер этих эффектов различается в некоторой степени в зависимости от возраста находившихся под наблюдением женщин. Указанные побочные явления удалось купировать назначением корригирующих медикаментозных средств, и только у 2 женщин они послужили причиной отмены препарата.

Таблица 4.6 Побочные эффекты даназола у больных репродуктивного (1) и пременопаузального (2) возраста

Клинический эффект Д был сопоставлен в рамках рандомизированного исследования с другим синтетическим производным этинилнортестостерона — гестриноном (Г), который обладает одновременно антиэстрогенными и антипрогестероновыми свойствами и слабыми побочными андрогенными эффектами. Как известно, в клинической практике Г оказался достаточно эффективным при лечении различных эстрогензависимых состояний, в том числе доброкачественной патологии молочных желез и генитального эндометри-оза. После перорального приема пик концентрации его в периферической крови достигается через 2, 1 ± 0, 2 ч, а продолжительность периода полураспада составляет 27, 3 ± 0, 3 ч. Эндокринные эффекты Г при пероральном приеме в дозе 2, 5 мг 2 раза в неделю, изученные у здоровых женщин-волонтерок репродуктивного возраста, характеризуются подавлением предовуляторного пика гонадотропинов

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

на фоне нормального уровня содержания последних в фазе роста и созревания фолликула и снижения уровня Э₂ и прогестерона и отсутствием изменений в содержании кортизола, ПРЛ и гормона роста в плазме периферической крови. Минимальная оптимальная доза Г, уточненная при сравнительном изучении различных доз и режимов назначения, составляет 2, 5 мг 2 раза в неделю при продолжительности курса лечения 6 мес. и по эффективности эквивалентна приему Д в дозе 200 мг 2 раза в день.

В проспективном рандомизированном исследовании [119] клиническая эффективность Г была изучена в ходе наблюдения 100 пациенток с ЛМ значительного размера (объем матки более 200 см³). Г назначался перорально в дозе 2, 5 мг 3 раза в неделю (п = 41), 5 мг 2 раза в неделю (и = 31) или 5 мг влагалищным путем 3 раза в неделю в течение 6—24 мес. Шестимесячный курс лечения закончили 38, 27 и 24 пациентки соответственно при каждом из режимов применения. Авторы пришли к заключению о том, что с помощью Г удается достичь таких же результатов в отношении уменьшения размера опухоли, как и при применении аГнРГ, но без развития псевдоменопаузы с сопутствующими нежелательными эффектами. Общий объем матки, по данным УЗИ, уменьшился у 71 из 91 пациентки, а аменорея наступила к 8-й неделе лечения у 42 из 80 женщин. Регрессия опухоли сохранялась в течение следующего за отменой препарата года. Из общего числа наблюдений только 4 больные прекратили лечение из-за выраженных побочных явлений. Однако себорея и акне были отмечены в ²/₃ случаев, гирсутизм — в 20%, миалгия и артралгия — в 24 % наблюдений, прибавка массы тела имела место у всех пациенток. Вместе с тем и к 18-му месяцу после отмены препарата объем матки ниже исходного сохранялся у значительного большинства женщин (89%). У 13 из 26 пациенток с бесплодием, стремившихся забеременеть на этом этапе наблюдения, наступила беременность. Пациентки с ЛМ хорошо переносят андрогенный эффект Г, но основным преимуществом препарата, в отличие от аГнРГ, является замедленное восстановление исходных размеров матки и опухоли по прекращении лечения.

В другом исследовании приводятся обобщенные результаты наблюдения свыше 300 женщин с ЛМ, получавших различные режимы и дозировки Г в зависимости от величины и длительности существования опухоли со времени ее выявления. При объеме опухоли менее 200 см³ лечение продолжалось 6 мес, при 200-300 см³ — 1 год, а в

тяжелых случаях при объеме ЛМ более 400 см³ — в течение 2 лет. Значительное уменьшение объема опухоли отмечено в течение первых 6 месяцев, в последующем же происходило более медленно. В процессе лечения аменорея наступила у большинства больных и сохранялась в течение всего приема препарата. При этом прогрессивно уменьшались интенсивность абдоминального дискомфорта, диспареунии и дизурических явлений. У большинства пациенток отмечались побочные явления, обусловленные андрогенными свойствами препарата — прибавка массы тела, себорея и акне, реже — гирсутизм, изменение голоса и усиление либидо. В целом различные побочные эффекты имели место у 10—20 % пациенток, и частота их возникновения зависела от продолжительности лечения. Все эти побочные эффекты носили обратимый характер.

Сравнительное рандомизированное изучение основных клинических эффектов данатрола (даназола) и Г проведено нами у когорты из 44 пациенток перименопаузального возраста с ЛМ и аномальными маточными кровотечениями. Критериями включения в исследование являлись: возраст 45—54 года, наличие ЛМ величиной < 12-недельного срока беременности, наличие обильных маточных кровотечений циклического и ациклического характера, отсутствие приема гормональных препаратов в течение > 3 мес. до исследования.

В соответствии с условиями рандомизации на протяжении 6 мес. Г получали 23 пациентки в дозе 2, 5 мг 2раза/нед. (курсовая доза 135 мг), Д в дозе 400 мг/сут — 21 пациентка (курсовая доза 75, 6 г). Протокол исследования включал детальное изучение анамнеза, бимануальное обследование, УЗИ с определением объема матки и анализ клинических симптомов в 0—3—6—12—18 мес. наблюдения, проведение гормональных и биохимических исследований крови, маммографии и гистероскопии с биопсией эндометрия в 0 и 7 мес. Продолжительность наблюдения после отмены препаратов составила 12 мес.

Как показали результаты исследований, объединение Г и Д в одном разделе наблюдений в соответствии с особенностями их воздействия на гормональные параметры пациенток с ЛМ оказалось правомочным (табл. 4.7) и показало, что клинический эффект этих препаратов у женщин перименопаузального возраста с аномальными маточными кровотечениями и небольшими размерами ЛМ определяется их антигонадотропным, антиэстрогенным и антипро-гестероновым потенциалом. В дополнение к этому, по нашим дан-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ным, он зависит от продолжительности курса лечения и проявляется в большей степени у больных с нарушениями менструального ритма и ациклическими маточными кровотечениями. Оба препарата оказывают аналогичный антигонадотропный эффект, более продолжительный по отношению к ФСГ, чем ЛГ. Наиболее значимым клиническим эффектом исследованных препаратов оказалось их влияние на объем и продолжительность маточных кровотечений. Равнозначный фармакодинамический эффект проявлялся четкой тенденцией к нормализации строения эндометрия, уменьшением объема маточных кровотечений, наступлением в части наблюдений псевдоменопаузы и пролонгированной ремиссией заболевания.