Лейомиома матки 5 страница

Антипрогестагены. Несмотря на клинический эффект, достига­емый при применении прогестинов, так же как и аГнРГ, у пациенток с ЛМ матки, длительное применение этих препаратов ограничено из-за риска развития разнообразных побочных эффектов, обуслов­ленных развивающейся гипоэстрогенией и, соответственно, повы­шением риска метаболических нарушений, сердечно-сосудистых за­болеваний и остеопороза. Попытки преодоления и предупреждения симптомов развивающейся гипоэстрогении путем дополнительного назначения препаратов половых стероидных гормонов по типу ЗГТ в значительной степени нивелируют желаемый клинический эффект и существенно снижают степень уменьшения размеров опухоли. Между тем признание прогестероновой гипотезы в инициировании каскада молекулярно-генетических процессов, свидетельствующей о существенной роли прогестерона и его рецепторов в процессе ро­ста и развития опухоли, послужило основанием для использования антипрогестинов в целях воздействия на ЛМ. Как известно, первым препаратом этого ряда из числа вошедших в клиническую практи­ку явился мифепристон (RU-486), что явилось важным этапом в развитии репродуктивной эндокринологии. В последующем были запатентованы и другие аналоги антипрогестагенных препаратов (онапристон, лилопристон, пенкрофтон).

В клинической практике мифепристон, представляющий со­бой 1 ip-диметил-амино-фениловое соединение с высокой степенью сродства к ПР и ГР, являющийся поэтому потенциальным анта­гонистом этих гормонов и, как известно, часто используемый для медикаментозного прерывания беременности, получил широкое применение. Побочные эффекты мифепристона выражены слабо и обусловлены преимущественно антиглюкокортикоидными воз­действиями. Клинический же эффект мифепристона нашел приме­нение в качестве адъювантного средства при лечении гормонозави-симых опухолей и нарушений репродуктивной системы женщины, которые резистентны к химиотерапевтическим и радиационным воздействиям.

Большинство исследователей пришли к выводу, что опти­мальной дозой мифепристона, позволяющей уменьшить в течение 12 нед. объем опухоли на 50 %, является доза 25 мг/сут. При целе­направленном сопоставлении эффективности меньших доз мифе-

4.4. Лейомиома матки

пристона (10 и 20 мг), назначаемых больным с симптомной ЛМ с 1-3-го дня менструального цикла (одновременно с возникновени­ем нарушений функции яичников), у пациенток обеих групп ис­чезли болевые ощущения внизу живота и отмечалось повышение гемоглобина. Степень уменьшения величины матки после приема исследованных двух доз мифепристона в течение 12 нед. оказалась практически одинаковой: 41, 4% при приеме 10 мг/сут и 43, 0% — 20 мг/сут. Однотипными оказались и побочные явления. На основе этих исследований было сделано заключение о целесообразности назначения 10 мг мифепристона в качестве суточной дозы для ле­чения больных со значительным размером опухоли, для предопера­ционной подготовки анемизированных больных и/или в качестве основного метода лечения женщин перименопаузального возраста с симптомной лейомиомой. Наряду с этим в литературе встречаются упоминания о положительном эффекте использования на протя­жении 3 мес, наоборот, более высоких дозировок препарата — до 50 мг/сут, что свидетельствует о необходимости индивидуального подбора суточных доз препарата.

При сопоставлении клинического эффекта мифепристона (25 мг/сут) и леупролида ацетата (3, 75 мг/мес. внутримышечно) при оценке воздействия на размер опухоли методом цветной допплеро-метрии было отмечено более значимое повышение индекса рези­стентности в a. uterinae под влиянием мифепристона в сравнении с леупролида ацетатом — на 40 и 21 % соответственно. Полученные данные позволили сделать заключение о том, что снижение кро­вотока в a. uterinae является одним из основных патогенетических механизмов, способствующих под влиянием лечебного воздействия уменьшению величины матки и объема кровопотери у больных ЛМ во время операции. В другом сравнительном исследовании, продол­жавшемся также 3 мес, была продемонстрирована эффективность меньших доз мифепристона (12, 5 мг/сут) в сравнении с агонистами ГЛ (150 мкг аГнРГ подкожно ежедневно). Количество пациенток с уменьшением размеров ЛМ в пределах > 20 % было идентичным в каждой из этих когорт — 90 и 91, 1 %. Однако по прекращении меди­каментозного воздействия исходная величина узлов опухоли восста­новилась у заметно большего числа пациенток, получивших аГнРГ, нежели мифепристон — в 40 и 17, 8% наблюдений соответственно.

Клинический эффект мифепристона у больных ЛМ реализует­ся на фоне снижения гормональных влияний до уровня фазы роста

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

и созревания фолликула (р < 0, 001) и более существенного снижения содержания ЭР и ПР в ткани опухоли экспериментальной группы больных в сравнении с группой контроля. В этой серии исследований под влиянием назначения мифепристона в дозе 25 мг/сут в течение 90 дней 20 больным с ЛМ, в сравнении с идентичной по основным клиническим параметрам контрольной группой также из 20 чело­век, было установлено снижение величины ЛМ на 37, 3 ± 19, 0%, а общего объема матки — на 27, 4 ± 21, 9%. У большей части паци­енток уменьшение размеров опухоли сочеталось с существенным снижением уровня содержания ПР [216].

Агонисты гонадолиберина. Как известно, ГЛ (или ГнРГ) является декапептилом и секретируется в гипофизиотропной зоне гипотала­муса в цирхоральном пульсирующем ритме с интервалом в 90 мин. Достигая передней доли гипофиза через систему портальных сосу­дов, ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на мембра­не гонадотрофов и стимулирует синтез и освобождение гонадотроп-ных гормонов, которые в свою очередь стимулируют стероидогенез в яичниках. В то время как пульсирующие выбросы ГЛ поддержи­вают секрецию гонадотропных гормонов, длительное применение производных ГЛ, обладающих свойствами агонистов, приводит к утрате чувствительности рецепторов гипофиза с последующей его десенситизацией, быстрым снижением интенсивности секреции гонадотропных гормонов и развитием обратимого гипоэстрогенного состояния — псевдоменопаузы. Медикаментозная псевдоменопауза после начала приема данной группы препаратов наступает в течение первых 2—6 нед., что и используется в гинекологической клинике для лечения различных гормонозависимых состояний — ЛМ, эндо-метриоза, ППС, СПКЯ и предменструального синдрома.

Последние два десятилетия характеризуются пристальным вни­манием к изучению особенностей фармакодинамического эффекта аГнРГ при ЛМ. Разнообразные препараты аГнРГ назначаются при ЛМ как с целью обратного развития сопутствующих клинических проявлений, так и, главным образом, для уменьшения величины опухоли. Достигаемый при этом эффект имеет преимущества для производства миомэктомии любым хирургическим доступом в связи с уменьшением объема опухоли и улучшением обзора операционно­го поля вследствие снижения кровотока в a. uterinae и уменьшения объема кровопотери во время операции. Данная группа препаратов используется не только в качестве адъювантного воздействия перед

4.4. Лейомиома матки

хирургическим вмешательством, но также (с определенными огра­ничениями) и в виде длительной монотерапии. Последняя может быть назначена пациенткам при наличии абсолютных противопока­заний к оперативному вмешательству или при стремлении избежать его у женщин репродуктивного возраста. Однако к настоящему вре­мени одним из основных показаний для клинического применения аГнРГ является предоперационная подготовка, которая существен­но облегчает производство гистер- и миомэктомии.

После установления структуры эндогенного ГЛ было синтезиро­вано большое количество аналогов с различными модификациями его молекулы путем замещения аминокислот в различных положе­ниях. В результате преобразований в пептидной цепи в положении

6 или 10 аминокислотной структуры ГЛ были созданы аналоги, ха­
рактеризующиеся большей активностью с усилением специфиче­
ских его свойств в 40—200 раз в сравнении с нативным (эндогенным)
гормоном. Образующийся после связывания с рецепторным белком
комплекс, являющийся аГнРГ, проникает в гонадотропные клетки
гипофиза и включается в механизмы, обеспечивающие основу его
десенситизации и развивающегося в последующем гипогонадизма.

После внутримышечного введения 3, 75 мг депо-формы аГнРГ концентрация ЛГ и ФСГ в крови стремительно возрастает, достигая максимума через 4 ч с постепенным снижением ее ниже нормаль­ного уровня в течение последующих 2 нед. Концентрация ЛГ оста­ется ниже порога чувствительности метода определения в течение

7 нед., уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови
восстанавливается до уровня ранней фолликулиновой фазы цикла.
Биологическая же активность гормона, судя по распространенной
точке зрения, при этом не меняется. Повышенное высвобождение
гонадотропинов сопровождается возрастанием концентрации Э₂ в
середине и конце фазы роста и созревания фолликула, после чего
последняя снижается до уровня, наблюдающегося в постменопаузе,
и сохраняется таковой после введения однократной дозы препарата
до 6-й недели. Полная же деградация одной полимерной микросфе­
ры большинства депо-препаратов происходит в течение 30—35 дней.
Повторное введение препарата в депо-форме вызывает устойчивое
подавление функции гипофиза.

Основным компонентом в механизме клинического эффекта аГнРГ является гипоэстрогения, на фоне которой проявляется соче­тание ряда воздействий: среди них преобладают уменьшение кровос-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

набжения матки вследствие прямой блокады находящихся в стенке a. uterinae гормональных рецепторов и связывание активного соеди­нения со специфическими рецепторными белками непосредственно в ткани опухоли. В клинической практике используются различные способы введения препаратов аГнРГ — подкожный, внутримышеч­ный, интраназальный. В большинстве препаратов агонист раство­рен в полимерных сферических микрочастицах [поли(DL-лактид-когликолиле)], которые разлагаются в организме. Определенные преимущества имеют депо-препараты, которые обеспечивают вы­свобождение активного ингредиента в основном на протяжении 4 нед., хотя следы препарата обнаруживаются и в более поздние сроки после его введения. Этот уровень ЛГ сохраняется, судя по данным литературы, в течение 7 нед., тогда как концентрация ФСГ имеет тенденцию к восстановлению до уровня, характерного для ранней фазы роста и созревания фолликула. Лечение начинают со 2—5-го дня менструального цикла, а методом выбора является на­значение депо-форм аГнРГ в дозе 3, 75 мг каждые 4 недели.

Согласно результатам пилотных исследований, спустя 6 мес. по­сле начала лечения объем матки и опухоли уменьшается в среднем на 50 %, хотя у отдельных пациенток эффект колеблется в пределах от 0 до 100%. Степень же уменьшения объема матки находится в обратной корреляционной зависимости от степени изменений кон­центрации Э₂ в плазме периферической крови по время лечебного воздействия [133, 165, 166]. По мнению некоторых исследователей, эффект воздействия на величину опухоли можно прогнозировать уже через месяц после введения 1-й дозы препарата, так как осо­бенности влияния на величину менструальной кровопотери и сопут­ствующую анемию у большинства больных проявляются уже спустя месяц после начала лечения, а облегчение боли и чувства давления внизу живота благодаря уменьшению объема матки — в течение первых 2-х месяцев. После прекращения ежемесячного введения депо-форм аГнРГ менструальный цикл восстанавливается в тече­ние следующих 8—12 нед., довольно быстро восстанавливается и исходный объем матки. Имеются данные, что клинический эффект аГнРГ в большей степени обусловлен индивидуальной чувствитель­ностью ткани опухоли к уровню эстрогенных влияний, нежели аб­солютной его степенью.

По данным большинства исследований, наиболее значительное уменьшение объема ЛМ под влиянием аГнРГ происходит в течение

4.4. Лейомиома матки

первых месяцев лечения и не зависит от величины матки. При на­блюдении более 300 пациенток с ЛМ, получавших аГнРГ, умень­шения размера опухоли не было отмечено или оно было выражено незначительно примерно у 10% обследованных. У ряда пациенток оно происходило за счет уменьшения массы миометрия, а не узлов опухоли [199]. Эффект лечения выражен слабо при гиалиновом пе­рерождении опухоли и/или преимущественном содержании в ней коллагеновой ткани. Узлы ЛМ на ножке или в случае обнаружения в них кальцификатов обратному развитию под влиянием лечения аГнРГ не подвергаются.

В одном из исследований клинический эффект по уменьшению размера опухоли был сопоставлен с содержанием ЭР и ПР в удален­ных узлах. При отсутствии ЭР и ПР узлы опухоли уменьшились при­близительно на 10 %, при обнаружении ПР и отсутствии ЭР — около 30 %, тогда как при одновременном обнаружении в образцах обоих рецепторов уменьшение размера опухоли достигало 88 %. Проведен­ные исследования показали также, что при отсутствии выраженного эффекта в течение первых 2-х месяцев применения аГнРГ следует считать, что дальнейшее лечение нецелесообразно.

В реализации терапевтического эффекта различных препара­тов аГнРГ на ткань ЛМ и интактный миометрий участвуют воз­действия не только на эндокринную, но и на ауто- и паракрин-ную системы — на ФР, пролиферативный потенциал, апоптоз и ангиогенез в ткани опухоли, на синтез РНК и ТФР-Р,. Снижение индекса пролиферации происходит особенно выраженно на 4-й неделе лечения.

В механизме воздействия аГнРГ на процесс роста и развития ЛМ, наряду со снижением уровня эстрогенных влияний, опреде­ленную роль играет также прямое воздействие данной группы пре­паратов на соответствующие рецепторы в ткани миометрия и опу­холи. Рецепторы ГнРГ были обнаружены в интактном миометрий, плаценте и ткани опухолей молочной железы и миометрия. Наличие рецепторов ГнРГ в ткани ЛМ и миометрия и участие их в механиз­ме клинических эффектов аГнРГ, наряду с участием ТФР-в1 при ЛМ, получило подтверждение и в более поздних исследованиях. На основе полученных результатов было высказано предположение о том, что механизм происходящего под влиянием аГнРГ сморщива­ния ткани узлов ЛМ лишь частично реализуется путем повреждения ДНК в ядрах клеточных элементов опухоли и, следовательно, может

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

осуществляться и опосредованно — благодарю изменению степени эстрогенных влияний на тканевом уровне.

Что же касается длительности предоперационного назначения препаратов аГнРГ для достижения желаемого эффекта в отношении уменьшения объема опухоли, то этот вопрос требует индивидуаль­ного решения, так как максимальное уменьшение размера опухоли наступает у отдельных пациенток в разные сроки — от 1 до 3 мес. от начала лечения, после чего дальнейшего уменьшения размера матки не происходит. В одном из целенаправленных исследований изучение временных параметров наступления эффекта уменьшения объема матки под влиянием аГнРГ было осуществлено на протяже­нии 3 мес. у 27 пациенток, получавших инъекции золадекса-депо ежемесячно в течение 3 мес. до планируемой миомэктомии. По усредненным данным, к концу 1-го месяца лечения у 12 пациенток объем матки уменьшился более чем на 50% (от 52 до 100%), тог­да как у других 15 женщин после 3 мес. лечения средняя степень уменьшения объема матки лишь незначительно превышала 35%. Приведенные результаты привлекают внимание к необходимости индивидуальной оценки времени достижения необходимого умень­шения величины опухоли и позволяют варьировать назначение в предоперационном периоде стандартных и индивидуальных дозо-вых режимов.

Применение препаратов аГнРГ перед оперативным вмешатель­ством, особенно лапароскопическим доступом, облегчает вылу­щивание узлов опухоли, вызывает меньшие дефекты в миометрии вследствие уменьшения размеров и степени кровоснабжения узлов, уменьшение величины операционной кровопотери, обеспечивает лучший обзор во время вмешательства и делает возможным пере­ливание аутокрови, что позволяет осуществить в итоге минимально инвазивную операцию.

Под влиянием аГнРГ происходит уменьшение объема не только межмышечных, но и подслизистых узлов ЛМ. По мнению исследо­вателей, применение аГнРГ перед удалением опухоли подслизистой локализации показано во всех случаях при диаметре узла более 3 см или частичном межмышечном расположении последнего, особенно у больных с выраженной постгеморрагической анемией. В достиже­нии желаемого эффекта определенную роль играет и наступающая под влиянием гипоэстрогении атрофия эндометрия. Отмечено так­же, что подготовка данного контингента больных к гистероскопи-

4.4. Лейомиома матки

ческой миомэктомии инъекциями депо-препаратов, в частности леупролида ацетата, способствует существенному снижению време­ни проведения операции (р < 0, 001). Рекомендуемая продолжитель­ность подготовки к гистероскопическому удалению подслизистых узлов ЛМ составляет 3 мес.

Степень уменьшения объема опухоли под влиянием аГнРГ свя­зана в определенной мере и с цитогенетическими особенностями ее узлов, в частности с наличием в них t(12; 14) — второй по частоте распространенности хромосомной аномалии в ткани ЛМ [202].

Кроме того, в ткани ЛМ выявлена повышенная экспрессия Ьс12 при более низком содержании его в неизмененном миометрии, что препятствует предотвращению развития апоптоза в клеточных эле­ментах опухоли [152].

В механизме лечебного эффекта различных препаратов аГнРГ существенную роль играет влияние на кровоснабжение матки. С помощью метода трансвагинальной цветной допплерометрии с регистрацией изменений в сосудистой системе матки значительное снижение кровотока в a. uterinae наблюдалось на 8-й неделе лече­ния и сочеталось с последующим уменьшением и общего объема матки (на 42 %), и непосредственно узлов опухоли (на 55 %) к концу 12-й недели применения аГнРГ. Было также отмечено определен­ное повышение индекса резистентности в сосудах матки (р < 0, 01) и особенно опухоли (р < 0, 001) [172]. В другом исследовании [77], проведенном у 46 женщин 24—39 лет, в том числе и при сочетании ЛМ с аденомиозом и/или наружно-внутренним эндометриозом, существенное уменьшение объема матки на фоне назначения дека-пептила-депо в течение 3 или 6 мес. сопровождалось значительным и почти равнозначным повышением систолодиастолических соот­ношений в системе маточных и яичниковых артерий.

Как видно из приведенных в табл. 4.4 данных, отчетливое уменьшение общего объема матки в сочетании с существенным возрастанием индекса резистентности наступает уже после пер­вых 4-х недель лечения (р < 0, 01). Эти данные были получены на фоне терапии бусерелином (в дозе 400 мкг 3 раза в день) пациенток с общим объемом матки, превышавшим ее величину при 14 нед. беременности. Через 6 нед. после отмены бусерелина показатели индекса резистентности вернулись к исходным значениям, так же как и уровень Э₂, тогда как размер опухоли не достигал уровня до начала лечения.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Таблица 4.4 Влияние аГнРГ на изменения объема матки и индекса резистентности a. uterinae [M(SD)] (no [172])

Выявление обратной зависимости — между объемом опухоли и индексом резистентности в a. uterinae — позволило придти к заклю­чению о преимуществах назначения аГнРГ при большем размере опухоли в связи с потенциально более значительной возможностью воздействия на кровоток в опухоли. Снижение кровотока в ткани опухоли под влиянием аГнРГ сопровождается морфологическими изменениями в стенках артериол. Величина операционной крово-потери при миомэктомии у пациенток после введения до операции аГнРГ снижается в 2 раза в сравнении с таковой у не прошедших предоперационной подготовки.

При изучении морфологических изменений, которые воз­никают в ткани ЛМ под воздействием депо-форм аГнРГ в дозе 3, 6 мг/28 дней в течение 16 нед., прямой корреляции между сте­пенью уменьшения объема опухоли и гистологическими и уль­траструктурными нарушениями отмечено не было. Между тем основными изменениями явились: существенное уменьшение клеточного состава и заметное сморщивание клеток, увеличение количества коллагеновых фибрилл, возрастание степени гиали-низации, утолщение стенок и уменьшение просвета кровеносных сосудов, появление значительных скоплений ядерных элементов с уплотнением общего содержания клеточных элементов в опу­холи без митотической активности, цитологической атипии или коагуляционного некроза.

При всем разнообразии круга вопросов, рассматриваемых в связи с применением аГнРГ у пациенток с ЛМ [78, 157], одно из центральных мест принадлежит проблеме оптимальных дозовых режимов данной группы препаратов, необходимых для достижения желаемого терапевтического эффекта. В ее решении особое место

4.4. Лейомиома матки

занимают исследования, выполненные в рамках современной до­казательной медицины. При проведении электронного поиска были отобраны для включения в Кохрановскую базу данных 19 контро­лируемых рандомизированных исследований, касавшихся изучения результатов клинического применения аГнРГ у больных ЛМ с целью подготовки к операции, из общего числа опубликованных до 2000 г. В 12 публикациях результаты предоперационной подготовки с по­мощью аГнРГ были сопоставлены со случаями без предварительного лечения, в 5 — с применением плацебо, в 2 — с использованием других методов воздействия. В результате проведенного обобщения были отмечены следующие статистически значимые эффекты при­менения аГнРГ до операции:

• уменьшение общего объема матки и узлов лейомиомы;

• повышение показателей гемоглобина и гематокрита перед проведением операции;

• уменьшение выраженности симптомов заболевания;

• облегчение проведения операции;

• возможность более широкого производства оперативных вмешательств с использованием эндоскопического и влага­лищного (при гистерэктомии) доступа;

• сокращение сроков госпитализации;

• уменьшение риска рецидивов опухоли после миомэктомии.
Таким образом, данные метаанализа результатов применения

аГнРГ в течение 3—4 мес. до операции убедительно свидетельствуют об уменьшении размеров матки и опухоли и имеют преимущества для коррекции железодефицитной анемии до операции и снижения операционной кровопотери [163].

Рассмотренные выше параметры клинического эффекта аГнРГ подтверждены на примере многоцентрового изучения эффектив­ности применения в качестве адъювантной терапии перед опера­тивным вмешательством препарата золадекс, биологическая актив­ность которого превышает активность природного ГнРГ в 100 раз. Препарат выпускается в капсулах (длиной 10 мм и диаметром 1 мм) в виде депо-формы, содержащей 3, 6 мг гозерелина ацетата. Одна доза препарата вводится подкожно в переднюю брюшную стенку с интервалом 28 дней. В исследовании приняли участие 73 пациентки с ЛМ в возрасте 25—45 лет, которым была показана гистерэкто­мия в связи с наличием хотя бы одного из типичных симптомов заболевания: общий объем матки свыше величины ее при 12 нед.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

беременности, наличие болевого синдрома, нарушение функции смежных органов, гиперполименорея и/или анемизация. Опера­тивное вмешательство производилось через 12—13нед. от начала лечения и спустя 4—5 нед. после последней инъекции препарата. Так же как и во многих других исследованиях, объем матки и узлов ЛМ был рассчитан на основе УЗ-сканирования по формуле, пред­ложенной для эллипсовидных опухолей. Результаты проведенного наблюдения продемонстрировали эффективность использованного режима введения препарата с особенно стремительно выражен­ным эффектом в отношении меноррагии к концу 1-го месяца после начала лечения. После 4 мес. исследования общий объем матки у 33 женщин снизился на 35, 2 ± 3, 4 %, в том числе у 13 больных с раз­мером опухоли, превышавшим таковой при 12 нед. беременности, на 40, 1 ±6, 4% [46].

Рядом других исследователей были отмечены достоинства дан­ного вида подготовки к оперативным вмешательствам и при более значительном объеме опухоли, превышающем, в частности, 600 см³. В качестве конкретного примера могут быть приведены результаты исследований (табл. 4.5), контрольной группой в которых служили женщины, отобранные по анамнестическим данным либо не ле­ченные аГнРГ, но наблюдавшиеся одновременно с пациентками, прошедшими до операции данный вид подготовки. В исследования были включены женщины со значительным объемом матки — от 500 до 1000 см³, в ходе определения величины операционной кро-вопотери в большинстве случаев было отмечено существенное ее снижение.

Таблица 4.5