Главная страница Случайная страница Разделы сайта АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника |
💸 Как сделать бизнес проще, а карман толще?
Тот, кто работает в сфере услуг, знает — без ведения записи клиентов никуда. Мало того, что нужно видеть свое раписание, но и напоминать клиентам о визитах тоже.
Проблема в том, что средняя цена по рынку за такой сервис — 800 руб/мес или почти 15 000 руб за год. И это минимальный функционал.
Нашли самый бюджетный и оптимальный вариант: сервис VisitTime.⚡️ Для новых пользователей первый месяц бесплатно. А далее 290 руб/мес, это в 3 раза дешевле аналогов. За эту цену доступен весь функционал: напоминание о визитах, чаевые, предоплаты, общение с клиентами, переносы записей и так далее. ✅ Уйма гибких настроек, которые помогут вам зарабатывать больше и забыть про чувство «что-то мне нужно было сделать». Сомневаетесь? нажмите на текст, запустите чат-бота и убедитесь во всем сами! Лейомиома матки 5 страница
Антипрогестагены. Несмотря на клинический эффект, достигаемый при применении прогестинов, так же как и аГнРГ, у пациенток с ЛМ матки, длительное применение этих препаратов ограничено из-за риска развития разнообразных побочных эффектов, обусловленных развивающейся гипоэстрогенией и, соответственно, повышением риска метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Попытки преодоления и предупреждения симптомов развивающейся гипоэстрогении путем дополнительного назначения препаратов половых стероидных гормонов по типу ЗГТ в значительной степени нивелируют желаемый клинический эффект и существенно снижают степень уменьшения размеров опухоли. Между тем признание прогестероновой гипотезы в инициировании каскада молекулярно-генетических процессов, свидетельствующей о существенной роли прогестерона и его рецепторов в процессе роста и развития опухоли, послужило основанием для использования антипрогестинов в целях воздействия на ЛМ. Как известно, первым препаратом этого ряда из числа вошедших в клиническую практику явился мифепристон (RU-486), что явилось важным этапом в развитии репродуктивной эндокринологии. В последующем были запатентованы и другие аналоги антипрогестагенных препаратов (онапристон, лилопристон, пенкрофтон). В клинической практике мифепристон, представляющий собой 1 ip-диметил-амино-фениловое соединение с высокой степенью сродства к ПР и ГР, являющийся поэтому потенциальным антагонистом этих гормонов и, как известно, часто используемый для медикаментозного прерывания беременности, получил широкое применение. Побочные эффекты мифепристона выражены слабо и обусловлены преимущественно антиглюкокортикоидными воздействиями. Клинический же эффект мифепристона нашел применение в качестве адъювантного средства при лечении гормонозави-симых опухолей и нарушений репродуктивной системы женщины, которые резистентны к химиотерапевтическим и радиационным воздействиям. Большинство исследователей пришли к выводу, что оптимальной дозой мифепристона, позволяющей уменьшить в течение 12 нед. объем опухоли на 50 %, является доза 25 мг/сут. При целенаправленном сопоставлении эффективности меньших доз мифе- 4.4. Лейомиома матки пристона (10 и 20 мг), назначаемых больным с симптомной ЛМ с 1-3-го дня менструального цикла (одновременно с возникновением нарушений функции яичников), у пациенток обеих групп исчезли болевые ощущения внизу живота и отмечалось повышение гемоглобина. Степень уменьшения величины матки после приема исследованных двух доз мифепристона в течение 12 нед. оказалась практически одинаковой: 41, 4% при приеме 10 мг/сут и 43, 0% — 20 мг/сут. Однотипными оказались и побочные явления. На основе этих исследований было сделано заключение о целесообразности назначения 10 мг мифепристона в качестве суточной дозы для лечения больных со значительным размером опухоли, для предоперационной подготовки анемизированных больных и/или в качестве основного метода лечения женщин перименопаузального возраста с симптомной лейомиомой. Наряду с этим в литературе встречаются упоминания о положительном эффекте использования на протяжении 3 мес, наоборот, более высоких дозировок препарата — до 50 мг/сут, что свидетельствует о необходимости индивидуального подбора суточных доз препарата. При сопоставлении клинического эффекта мифепристона (25 мг/сут) и леупролида ацетата (3, 75 мг/мес. внутримышечно) при оценке воздействия на размер опухоли методом цветной допплеро-метрии было отмечено более значимое повышение индекса резистентности в a. uterinae под влиянием мифепристона в сравнении с леупролида ацетатом — на 40 и 21 % соответственно. Полученные данные позволили сделать заключение о том, что снижение кровотока в a. uterinae является одним из основных патогенетических механизмов, способствующих под влиянием лечебного воздействия уменьшению величины матки и объема кровопотери у больных ЛМ во время операции. В другом сравнительном исследовании, продолжавшемся также 3 мес, была продемонстрирована эффективность меньших доз мифепристона (12, 5 мг/сут) в сравнении с агонистами ГЛ (150 мкг аГнРГ подкожно ежедневно). Количество пациенток с уменьшением размеров ЛМ в пределах > 20 % было идентичным в каждой из этих когорт — 90 и 91, 1 %. Однако по прекращении медикаментозного воздействия исходная величина узлов опухоли восстановилась у заметно большего числа пациенток, получивших аГнРГ, нежели мифепристон — в 40 и 17, 8% наблюдений соответственно. Клинический эффект мифепристона у больных ЛМ реализуется на фоне снижения гормональных влияний до уровня фазы роста Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости и созревания фолликула (р < 0, 001) и более существенного снижения содержания ЭР и ПР в ткани опухоли экспериментальной группы больных в сравнении с группой контроля. В этой серии исследований под влиянием назначения мифепристона в дозе 25 мг/сут в течение 90 дней 20 больным с ЛМ, в сравнении с идентичной по основным клиническим параметрам контрольной группой также из 20 человек, было установлено снижение величины ЛМ на 37, 3 ± 19, 0%, а общего объема матки — на 27, 4 ± 21, 9%. У большей части пациенток уменьшение размеров опухоли сочеталось с существенным снижением уровня содержания ПР [216]. Агонисты гонадолиберина. Как известно, ГЛ (или ГнРГ) является декапептилом и секретируется в гипофизиотропной зоне гипоталамуса в цирхоральном пульсирующем ритме с интервалом в 90 мин. Достигая передней доли гипофиза через систему портальных сосудов, ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на мембране гонадотрофов и стимулирует синтез и освобождение гонадотроп-ных гормонов, которые в свою очередь стимулируют стероидогенез в яичниках. В то время как пульсирующие выбросы ГЛ поддерживают секрецию гонадотропных гормонов, длительное применение производных ГЛ, обладающих свойствами агонистов, приводит к утрате чувствительности рецепторов гипофиза с последующей его десенситизацией, быстрым снижением интенсивности секреции гонадотропных гормонов и развитием обратимого гипоэстрогенного состояния — псевдоменопаузы. Медикаментозная псевдоменопауза после начала приема данной группы препаратов наступает в течение первых 2—6 нед., что и используется в гинекологической клинике для лечения различных гормонозависимых состояний — ЛМ, эндо-метриоза, ППС, СПКЯ и предменструального синдрома. Последние два десятилетия характеризуются пристальным вниманием к изучению особенностей фармакодинамического эффекта аГнРГ при ЛМ. Разнообразные препараты аГнРГ назначаются при ЛМ как с целью обратного развития сопутствующих клинических проявлений, так и, главным образом, для уменьшения величины опухоли. Достигаемый при этом эффект имеет преимущества для производства миомэктомии любым хирургическим доступом в связи с уменьшением объема опухоли и улучшением обзора операционного поля вследствие снижения кровотока в a. uterinae и уменьшения объема кровопотери во время операции. Данная группа препаратов используется не только в качестве адъювантного воздействия перед 4.4. Лейомиома матки хирургическим вмешательством, но также (с определенными ограничениями) и в виде длительной монотерапии. Последняя может быть назначена пациенткам при наличии абсолютных противопоказаний к оперативному вмешательству или при стремлении избежать его у женщин репродуктивного возраста. Однако к настоящему времени одним из основных показаний для клинического применения аГнРГ является предоперационная подготовка, которая существенно облегчает производство гистер- и миомэктомии. После установления структуры эндогенного ГЛ было синтезировано большое количество аналогов с различными модификациями его молекулы путем замещения аминокислот в различных положениях. В результате преобразований в пептидной цепи в положении 6 или 10 аминокислотной структуры ГЛ были созданы аналоги, ха После внутримышечного введения 3, 75 мг депо-формы аГнРГ концентрация ЛГ и ФСГ в крови стремительно возрастает, достигая максимума через 4 ч с постепенным снижением ее ниже нормального уровня в течение последующих 2 нед. Концентрация ЛГ остается ниже порога чувствительности метода определения в течение 7 нед., уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови Основным компонентом в механизме клинического эффекта аГнРГ является гипоэстрогения, на фоне которой проявляется сочетание ряда воздействий: среди них преобладают уменьшение кровос- Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости набжения матки вследствие прямой блокады находящихся в стенке a. uterinae гормональных рецепторов и связывание активного соединения со специфическими рецепторными белками непосредственно в ткани опухоли. В клинической практике используются различные способы введения препаратов аГнРГ — подкожный, внутримышечный, интраназальный. В большинстве препаратов агонист растворен в полимерных сферических микрочастицах [поли(DL-лактид-когликолиле)], которые разлагаются в организме. Определенные преимущества имеют депо-препараты, которые обеспечивают высвобождение активного ингредиента в основном на протяжении 4 нед., хотя следы препарата обнаруживаются и в более поздние сроки после его введения. Этот уровень ЛГ сохраняется, судя по данным литературы, в течение 7 нед., тогда как концентрация ФСГ имеет тенденцию к восстановлению до уровня, характерного для ранней фазы роста и созревания фолликула. Лечение начинают со 2—5-го дня менструального цикла, а методом выбора является назначение депо-форм аГнРГ в дозе 3, 75 мг каждые 4 недели. Согласно результатам пилотных исследований, спустя 6 мес. после начала лечения объем матки и опухоли уменьшается в среднем на 50 %, хотя у отдельных пациенток эффект колеблется в пределах от 0 до 100%. Степень же уменьшения объема матки находится в обратной корреляционной зависимости от степени изменений концентрации Э2 в плазме периферической крови по время лечебного воздействия [133, 165, 166]. По мнению некоторых исследователей, эффект воздействия на величину опухоли можно прогнозировать уже через месяц после введения 1-й дозы препарата, так как особенности влияния на величину менструальной кровопотери и сопутствующую анемию у большинства больных проявляются уже спустя месяц после начала лечения, а облегчение боли и чувства давления внизу живота благодаря уменьшению объема матки — в течение первых 2-х месяцев. После прекращения ежемесячного введения депо-форм аГнРГ менструальный цикл восстанавливается в течение следующих 8—12 нед., довольно быстро восстанавливается и исходный объем матки. Имеются данные, что клинический эффект аГнРГ в большей степени обусловлен индивидуальной чувствительностью ткани опухоли к уровню эстрогенных влияний, нежели абсолютной его степенью. По данным большинства исследований, наиболее значительное уменьшение объема ЛМ под влиянием аГнРГ происходит в течение 4.4. Лейомиома матки первых месяцев лечения и не зависит от величины матки. При наблюдении более 300 пациенток с ЛМ, получавших аГнРГ, уменьшения размера опухоли не было отмечено или оно было выражено незначительно примерно у 10% обследованных. У ряда пациенток оно происходило за счет уменьшения массы миометрия, а не узлов опухоли [199]. Эффект лечения выражен слабо при гиалиновом перерождении опухоли и/или преимущественном содержании в ней коллагеновой ткани. Узлы ЛМ на ножке или в случае обнаружения в них кальцификатов обратному развитию под влиянием лечения аГнРГ не подвергаются. В одном из исследований клинический эффект по уменьшению размера опухоли был сопоставлен с содержанием ЭР и ПР в удаленных узлах. При отсутствии ЭР и ПР узлы опухоли уменьшились приблизительно на 10 %, при обнаружении ПР и отсутствии ЭР — около 30 %, тогда как при одновременном обнаружении в образцах обоих рецепторов уменьшение размера опухоли достигало 88 %. Проведенные исследования показали также, что при отсутствии выраженного эффекта в течение первых 2-х месяцев применения аГнРГ следует считать, что дальнейшее лечение нецелесообразно. В реализации терапевтического эффекта различных препаратов аГнРГ на ткань ЛМ и интактный миометрий участвуют воздействия не только на эндокринную, но и на ауто- и паракрин-ную системы — на ФР, пролиферативный потенциал, апоптоз и ангиогенез в ткани опухоли, на синтез РНК и ТФР-Р,. Снижение индекса пролиферации происходит особенно выраженно на 4-й неделе лечения. В механизме воздействия аГнРГ на процесс роста и развития ЛМ, наряду со снижением уровня эстрогенных влияний, определенную роль играет также прямое воздействие данной группы препаратов на соответствующие рецепторы в ткани миометрия и опухоли. Рецепторы ГнРГ были обнаружены в интактном миометрий, плаценте и ткани опухолей молочной железы и миометрия. Наличие рецепторов ГнРГ в ткани ЛМ и миометрия и участие их в механизме клинических эффектов аГнРГ, наряду с участием ТФР-в1 при ЛМ, получило подтверждение и в более поздних исследованиях. На основе полученных результатов было высказано предположение о том, что механизм происходящего под влиянием аГнРГ сморщивания ткани узлов ЛМ лишь частично реализуется путем повреждения ДНК в ядрах клеточных элементов опухоли и, следовательно, может Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости осуществляться и опосредованно — благодарю изменению степени эстрогенных влияний на тканевом уровне. Что же касается длительности предоперационного назначения препаратов аГнРГ для достижения желаемого эффекта в отношении уменьшения объема опухоли, то этот вопрос требует индивидуального решения, так как максимальное уменьшение размера опухоли наступает у отдельных пациенток в разные сроки — от 1 до 3 мес. от начала лечения, после чего дальнейшего уменьшения размера матки не происходит. В одном из целенаправленных исследований изучение временных параметров наступления эффекта уменьшения объема матки под влиянием аГнРГ было осуществлено на протяжении 3 мес. у 27 пациенток, получавших инъекции золадекса-депо ежемесячно в течение 3 мес. до планируемой миомэктомии. По усредненным данным, к концу 1-го месяца лечения у 12 пациенток объем матки уменьшился более чем на 50% (от 52 до 100%), тогда как у других 15 женщин после 3 мес. лечения средняя степень уменьшения объема матки лишь незначительно превышала 35%. Приведенные результаты привлекают внимание к необходимости индивидуальной оценки времени достижения необходимого уменьшения величины опухоли и позволяют варьировать назначение в предоперационном периоде стандартных и индивидуальных дозо-вых режимов. Применение препаратов аГнРГ перед оперативным вмешательством, особенно лапароскопическим доступом, облегчает вылущивание узлов опухоли, вызывает меньшие дефекты в миометрии вследствие уменьшения размеров и степени кровоснабжения узлов, уменьшение величины операционной кровопотери, обеспечивает лучший обзор во время вмешательства и делает возможным переливание аутокрови, что позволяет осуществить в итоге минимально инвазивную операцию. Под влиянием аГнРГ происходит уменьшение объема не только межмышечных, но и подслизистых узлов ЛМ. По мнению исследователей, применение аГнРГ перед удалением опухоли подслизистой локализации показано во всех случаях при диаметре узла более 3 см или частичном межмышечном расположении последнего, особенно у больных с выраженной постгеморрагической анемией. В достижении желаемого эффекта определенную роль играет и наступающая под влиянием гипоэстрогении атрофия эндометрия. Отмечено также, что подготовка данного контингента больных к гистероскопи- 4.4. Лейомиома матки ческой миомэктомии инъекциями депо-препаратов, в частности леупролида ацетата, способствует существенному снижению времени проведения операции (р < 0, 001). Рекомендуемая продолжительность подготовки к гистероскопическому удалению подслизистых узлов ЛМ составляет 3 мес. Степень уменьшения объема опухоли под влиянием аГнРГ связана в определенной мере и с цитогенетическими особенностями ее узлов, в частности с наличием в них t(12; 14) — второй по частоте распространенности хромосомной аномалии в ткани ЛМ [202]. Кроме того, в ткани ЛМ выявлена повышенная экспрессия Ьс12 при более низком содержании его в неизмененном миометрии, что препятствует предотвращению развития апоптоза в клеточных элементах опухоли [152]. В механизме лечебного эффекта различных препаратов аГнРГ существенную роль играет влияние на кровоснабжение матки. С помощью метода трансвагинальной цветной допплерометрии с регистрацией изменений в сосудистой системе матки значительное снижение кровотока в a. uterinae наблюдалось на 8-й неделе лечения и сочеталось с последующим уменьшением и общего объема матки (на 42 %), и непосредственно узлов опухоли (на 55 %) к концу 12-й недели применения аГнРГ. Было также отмечено определенное повышение индекса резистентности в сосудах матки (р < 0, 01) и особенно опухоли (р < 0, 001) [172]. В другом исследовании [77], проведенном у 46 женщин 24—39 лет, в том числе и при сочетании ЛМ с аденомиозом и/или наружно-внутренним эндометриозом, существенное уменьшение объема матки на фоне назначения дека-пептила-депо в течение 3 или 6 мес. сопровождалось значительным и почти равнозначным повышением систолодиастолических соотношений в системе маточных и яичниковых артерий. Как видно из приведенных в табл. 4.4 данных, отчетливое уменьшение общего объема матки в сочетании с существенным возрастанием индекса резистентности наступает уже после первых 4-х недель лечения (р < 0, 01). Эти данные были получены на фоне терапии бусерелином (в дозе 400 мкг 3 раза в день) пациенток с общим объемом матки, превышавшим ее величину при 14 нед. беременности. Через 6 нед. после отмены бусерелина показатели индекса резистентности вернулись к исходным значениям, так же как и уровень Э2, тогда как размер опухоли не достигал уровня до начала лечения. Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости Таблица 4.4 Влияние аГнРГ на изменения объема матки и индекса резистентности a. uterinae [M(SD)] (no [172])
Выявление обратной зависимости — между объемом опухоли и индексом резистентности в a. uterinae — позволило придти к заключению о преимуществах назначения аГнРГ при большем размере опухоли в связи с потенциально более значительной возможностью воздействия на кровоток в опухоли. Снижение кровотока в ткани опухоли под влиянием аГнРГ сопровождается морфологическими изменениями в стенках артериол. Величина операционной крово-потери при миомэктомии у пациенток после введения до операции аГнРГ снижается в 2 раза в сравнении с таковой у не прошедших предоперационной подготовки. При изучении морфологических изменений, которые возникают в ткани ЛМ под воздействием депо-форм аГнРГ в дозе 3, 6 мг/28 дней в течение 16 нед., прямой корреляции между степенью уменьшения объема опухоли и гистологическими и ультраструктурными нарушениями отмечено не было. Между тем основными изменениями явились: существенное уменьшение клеточного состава и заметное сморщивание клеток, увеличение количества коллагеновых фибрилл, возрастание степени гиали-низации, утолщение стенок и уменьшение просвета кровеносных сосудов, появление значительных скоплений ядерных элементов с уплотнением общего содержания клеточных элементов в опухоли без митотической активности, цитологической атипии или коагуляционного некроза. При всем разнообразии круга вопросов, рассматриваемых в связи с применением аГнРГ у пациенток с ЛМ [78, 157], одно из центральных мест принадлежит проблеме оптимальных дозовых режимов данной группы препаратов, необходимых для достижения желаемого терапевтического эффекта. В ее решении особое место 4.4. Лейомиома матки занимают исследования, выполненные в рамках современной доказательной медицины. При проведении электронного поиска были отобраны для включения в Кохрановскую базу данных 19 контролируемых рандомизированных исследований, касавшихся изучения результатов клинического применения аГнРГ у больных ЛМ с целью подготовки к операции, из общего числа опубликованных до 2000 г. В 12 публикациях результаты предоперационной подготовки с помощью аГнРГ были сопоставлены со случаями без предварительного лечения, в 5 — с применением плацебо, в 2 — с использованием других методов воздействия. В результате проведенного обобщения были отмечены следующие статистически значимые эффекты применения аГнРГ до операции: • уменьшение общего объема матки и узлов лейомиомы; • повышение показателей гемоглобина и гематокрита перед проведением операции; • уменьшение выраженности симптомов заболевания; • облегчение проведения операции; • возможность более широкого производства оперативных вмешательств с использованием эндоскопического и влагалищного (при гистерэктомии) доступа; • сокращение сроков госпитализации; • уменьшение риска рецидивов опухоли после миомэктомии. аГнРГ в течение 3—4 мес. до операции убедительно свидетельствуют об уменьшении размеров матки и опухоли и имеют преимущества для коррекции железодефицитной анемии до операции и снижения операционной кровопотери [163]. Рассмотренные выше параметры клинического эффекта аГнРГ подтверждены на примере многоцентрового изучения эффективности применения в качестве адъювантной терапии перед оперативным вмешательством препарата золадекс, биологическая активность которого превышает активность природного ГнРГ в 100 раз. Препарат выпускается в капсулах (длиной 10 мм и диаметром 1 мм) в виде депо-формы, содержащей 3, 6 мг гозерелина ацетата. Одна доза препарата вводится подкожно в переднюю брюшную стенку с интервалом 28 дней. В исследовании приняли участие 73 пациентки с ЛМ в возрасте 25—45 лет, которым была показана гистерэктомия в связи с наличием хотя бы одного из типичных симптомов заболевания: общий объем матки свыше величины ее при 12 нед. Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости беременности, наличие болевого синдрома, нарушение функции смежных органов, гиперполименорея и/или анемизация. Оперативное вмешательство производилось через 12—13нед. от начала лечения и спустя 4—5 нед. после последней инъекции препарата. Так же как и во многих других исследованиях, объем матки и узлов ЛМ был рассчитан на основе УЗ-сканирования по формуле, предложенной для эллипсовидных опухолей. Результаты проведенного наблюдения продемонстрировали эффективность использованного режима введения препарата с особенно стремительно выраженным эффектом в отношении меноррагии к концу 1-го месяца после начала лечения. После 4 мес. исследования общий объем матки у 33 женщин снизился на 35, 2 ± 3, 4 %, в том числе у 13 больных с размером опухоли, превышавшим таковой при 12 нед. беременности, на 40, 1 ±6, 4% [46]. Рядом других исследователей были отмечены достоинства данного вида подготовки к оперативным вмешательствам и при более значительном объеме опухоли, превышающем, в частности, 600 см3. В качестве конкретного примера могут быть приведены результаты исследований (табл. 4.5), контрольной группой в которых служили женщины, отобранные по анамнестическим данным либо не леченные аГнРГ, но наблюдавшиеся одновременно с пациентками, прошедшими до операции данный вид подготовки. В исследования были включены женщины со значительным объемом матки — от 500 до 1000 см3, в ходе определения величины операционной кро-вопотери в большинстве случаев было отмечено существенное ее снижение. Таблица 4.5
|