Студопедия

Главная страница Случайная страница

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Контроль активности тромбоцитов




Способность интактного эндотелия контро­лировать активность тромбоцитов связана с по-


стоянным синтезом простациклина, эктоадено-зиндифосфатазы и оксида азота (NO), которые препятствуют активации, адгезии и агрегации тромбоцитов.

Оксид азота(N0) - мощный антиагрегант и вазодилататор. NO образуется из аргинина под влиянием постоянно экспрессированной на эндо­телии NO-синтетазы. Прежде чем N0 был иден­тифицирован как вазоактивный метаболит, его эффект приписывали релаксирующему фактору эндотелия (EDRF - endothelium-derived relaxing factor). Брадикинин, гистамин, ацетилхолин по­вышают образование и освобождение N0 из эн­дотелиальных клеток. Все эти вещества стимули­руют гуанилатциклазу, которая переводит ГТФ в цикло-ГМФ. Циклический ГМФ в свою очередь активирует NO-синтетазу.

В местах спонтанной репарации эндотелия кратковременно образуются участки деэндотели-зации. Этот процесс не сопровождается присте­ночным тромбообразованием. Видимо, адгезию тромбоцитов к субэндотелию блокирует облако простациклина, формирующееся над эндотели-альным покровом (рис. 6).

Антиагрегационное действие простациклина связано со способностью усиливать действие аде-нилатциклазы тромбоцитов. Это ведет к увели­чению синтеза цАМФ, удалению ионов Са2+ в пулы хранения из плазмы и снижению способно­сти тромбоцитов к агрегации (рис. 7).


Сосудистая стенка


 


Другие простагландины, образующиеся в эн-дотелиальных клетках и отчасти в тромбоцитах, оказывают эффекты по типу обратной связи. ПГD2 является ингибитором агрегации, причем антиагрегационный эффект он оказывает в очень низких концентрациях (50 нмоль). Тем не менее ингибиторный эффект ПГD2 в 10 раз слабее, чем у простациклина. ПГЕ, в малых дозах (10-8 моль) потенцирует тромбоцитарную агрегацию, а в больших (10-5 моль) - является ингибитором аг­регации. Кроме того, ПГЕ, оказывает ингибиру-ющий эффект на лимфоциты и другие клетки, принимающие участие в воспалительных и аллер­гических реакциях.

Рис. 6. Деэндотелизация при спонтанной репарации эн­дотелияне сопровождается адгезией тромбоцитов к со­судистой стенке, по-видимому, из-за облака простацикли­на, формирующегося пристеночно в зоне гликокаликса


Молекулярный каскад образования простациклина и тромбоксана

В эндотелиальных клетках, активированных тромбоцитах и других клетках из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипаз осво­бождается арахидоновая кислота, которая в свою очередь является предшественником эйкозанои-дов - кислородсодержащих производных. В эн­дотелиальных клетках из полиненасыщенной ара-хидоновой кислоты при участии специфического мультиферментного комплекса циклооксигеназы синтезируются простациклин и ряд активных про-стагландинов (рис. 8).



В тромбоцитах при активации фосфолипаз из образующейся арахидоновой кислоты синтезирует­ся в основном тромбоксан (ТХА,), он оказывает выраженный сосудосуживающий эффект и являет­ся мощным стимулятором адгезии тромбоцитов. Механизм действия ТХА связан с активацией фос-фоинозитольного механизма и с прямым эффектом по увеличению проницаемости плазматической мембраны для ионов Са2+. ТХА2, связывая Са2+ сво­ими гидрофобными группами, обеспечивает пере­нос его через мембраны, тем самым оказывается выраженный прямой эффект на гладкомышечные клетки сосудов и бронхов. Его вазоконстрикторный эффект такой же, как у ангиотензина II, что делает ТХА2 важнейшим местным регулятором распреде­ления крови и стимулятором гемостаза.

В лейкоцитах арахидоновая кислота являет­ся предшественником липоксигеназного пути об­разования лейкотриенов (ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4).


Рис. 7. Эндотелий ингибирует активацию тромбоцитовза счет выработки простациклина


Сосудистая стенка


 


 


Рис. 8. Каскад метаболитов, образующихся из арахидоновой кислоты.Арахидоновая кислота освобождается из фосфолипидов клеточных мембран за счет ферментов фосфолипизы А2 или фосфолипазы С. В эндотелиальных клетках и тромбоцитах с участием циклооксигеназы синтезируются эндоперекиси ПГG2 и ПГН2, в лейкоцитах под влиянием липок-сигеназы образуются лейкотриены, Из эндоперекисей в эндотелии образуется антиагрегант простациклин (ПП2) и ряд других простагландинов, в тромбоцитах - проагрегант тромбоксан (ТХА2)




На молекулярный каскад образования про-стациклина и тромбоксана влияет ряд лекарствен­ных препаратов, часто применяемых в терапии (рис. 9). Стероидные гормоны, используемые как противовоспалительные средства, ингибируют фосфолипазы, при этом угнетается образование широкого спектра медиаторов из фосфолипидов клеточных мембран, в том числе медиаторов вос­паления и продуктов каскада арахидоновой кис­лоты. Поэтому наряду с противовоспалительным стероидные гормоны оказывают ряд эффектов, в том числе и на систему гемостаза. Ацетилсалици­ловая кислота (аспирин) ацетилирует и ингиби-рует фермент циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, что способствует инги-бированию синтеза в них соответственно тром­боксана (ТХА) и простациклина (ПГI2). Инак­тивация происходит очень быстро и практичес­ки необратимо. Тромбоциты не способны ресин-тезировать циклооксигеназу (они получают ее из


мегакариоцитов), тогда как метаболически актив­ные эндотелиальные клетки вновь ресинтезиру-ют циклооксигеназу и восстанавливают образо­вание ПГI2 Поэтому ацетилсалициловая кислота в низких дозах широко используется для лечения и как профилактическое средство артериальных тромбозов. Однако не следует применять ее в вы­соких дозах, так как при этом тормозится образо­вание простациклина, что блокирует ее антитром-ботическое действие и может привести к тромбозу.


mylektsii.ru - Мои Лекции - 2015-2019 год. (0.005 сек.)Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав Пожаловаться на материал