III Водорастворимые 4 страница

hormaino—побуждаю, привожу в движение) было предложено Бейлиссом и Стерлингом (1905). В настоящее время гормонами называют вещества, образующиеся в железистых клетках, выделяющиеся в кровь или лимфу и регулирующие обмен веществ и развитие организма.

Гормонам присущи следующие общие биологические признаки:

1) дистантность действия, т. е. они регулируют обмен и функции эф- фекторкых клеток на расстоянии,

2) строгая специфичность биологического действия, т. е. один гормон нельзя целиком заменить другим;

3) высокая биологическая активность — достаточно очень малых коли­честв^, порой десятка мнкрограмм, чтобы сохранить жизнь организма.

мически связанные с отделами центральной нервной системы, и перифери­ческие (табл. 33).

Кроме перечисленных желез эндокринной функцией обладают и другие клетки^ которые выделяют биологически активные вещества, похожие по своим свойствам на гормоны. Поэтому их принято называть еормоноподоб- ными веществами или гормоноидами (местные гормоны, парагормоны). Они, как правило, действуют в месте своего образования и выделяются клетками,

рассеянными в разных органах. Выделяются гормоноиды клетками желудоч­но-кишечного тракта (они регулируют процессы пищеварения), энтерохрома- финными клетками кишечника (выделяют серотонин, регулирующий функцию кишечника), тучными клетками соединительной ткани (гепарин, гистамин).

клетками почек, семенных пузырьков и других органов (простагландины) и т. д. Возможно, эти эндокринные клетки являются своеобразным пред­ставительством эндокринной системы на периферии. Это подтверждается об­наружением некоторых истинных гор­монов в периферических органах; на­пример соматостатина в поджелудоч­ной железе, в печени и т. д.

По химическому строению гоомо- ны подразделяются на:

1) белково-пептидные (гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудоч­ной и паращитовидной желез, каль- циотокнн щитовидной железы);

2) производные аминокислот (ад­реналин — производное аминокислот фенилаланина и тирозина; иодтирони­ны — производные тирозина; мелато- нин — производное трнптофана);

3) стероиды (половые гормоны — андрогены, эстрогены и гестагены; кортикостероиды)

2. Схема нейроэндокринных взаимосвязей

Поток информации о состоянии внешней и внутренней среды организма поступает в нервную систему, где перерабатывается, а в ответ посылаются регуляторные сигналы к периферическим тканям и органам. Причем нервная' регуляция обмена веществ и функций исполнительных органов осуществля­ется не только благодаря поступлению нервных импульсов по центростре­мительным нервам, но и опосредованно, через эндокринную систему. Объе­диняются оба потока информации — нервной и гормональной — на уровне гипоталамуса. Нервные импульсы, поступающие от различных отделов голов­ного мозга, влияют на секрецию клетками гипоталамуса нейропептидов, которые регулируют выделение тропных гормонов гипофиза, а последние влияют на секрецию гормонов в периферических железах.

Образование и секреция гормонов периферическими железами происхо­дят непрерывно. Это необходимо для поддержания необходимого урорня их в крови, поскольку они быстро инактивируются и выводятся из организма Требуемый уровень гормона в крови поддерживается благодаря механизму- саморегуляции. В основе его лежат межгормональные взаимоотношения, которые носят название «плюс — минус» взаимодействий или взаимопротиво­речивых отношений

Схема этих взаимоотношений показана на рис. 74. Тропные гормоны стимулируют образование и секрецию гормонов периферическими железами
(знак «плюс»), а последние по механизму отрицательной обратной связи угнетают (знак «минус») образование тропных гормонов, действуя через клетки гипофиза (короткая обратная связь, рис. 74, 1) или нейросекретор- ные клетки гипоталамуса (длинная обратная связь, рис. 74, -2). В последнем случае угнетается секреция либеринов в гипоталамусе. Кроме того, сущест­вует метаболитно-гормональная обратная связь (рис. 74, 5): гррмон, действуя на обмен веществ в тканях, вызывает изменение содержания какого-либо метаболита в крови, а тот, по механизму обратной связи, влияет на секрецию гормонов в периферических железах (или непосредственно, или через гипо­физ и гипоталамус). На роль метаболитов — индикаторов действия гормонов на клетку могут претендовать глюкоза (индикатор состояния углеводного обмена), аминокислоты (индикатор состояния белкового обмена), нуклейчи- ды и нуклеозиды (индикатор состояния нуклеинового и, видимо, белкового обмена), жирные кислоты и холестерин (индикатор состояния липидного обмена), Са²*, Na⁺, К⁺, С1^_ (возможно, и другие ионы) и вода (индикатор состояния водно-солевого баланса). Для некоторых нз упомянутых метаболи­тов (глюкоза, некоторые аминокислоты, Са²⁺, Na⁺, К⁺, С1^—, Н₂0) уже до­казано, что они могут по механизму обратной связи регулировать секрецию гормонов.

3. Общие представления о действии гормонов

Гормоны, секретируемые железами, обычно связываются в крови со специ­фическими транспортными белками плазмы (или в некоторых случаях ад­сорбируются на клетках крови) и доставляются к периферическим тканям, где оказывают влияние на их обмен веществ и функцию. Не все ткани оди­наково реагируют на действие гормона. Тканн (клетки, органы) с высокой чувствительностью к гормонам, т. е. ткани, в которых гормоны вызывают наиболее выраженные сдвиги в обмене и функции, называют «мишенями» для данного гормона, а остальные относят к тканям-«немишеням», хотя это разделение условно. Влияние гормонов простирается буквально на все стороны обмена веществ. Однако, чтобы понять механизм действия любого гормона, как, впрочем, и любого внеклеточного регулятора, необходимо рассмотреть общие принципы гормональной регуляции обмена веществ.

Различают следующие возможные варианты действия внеклеточных регуляторов, s том числе и гормонов:

1) мембранный, или локальный;

2) мембранно-внутриклеточный, или косвенный;

3) цитозольный, или прямой.

Мембранный тип действия гормонов

Мембранный тип действия заключается в том, что гормон в месте связыва­ния с клеточной мембраной изменяет проницаемость для глюкозы, амино­кислот, некоторых ионов. В этом случае гормон выступает как аллостериче­скнй эффектор чранспортных систем мембран. Поступление глюкозы и аминокислот оказывает, в свою очередь, влияние на биохимические процес­сы в клетке, а изменение распределения ионов по обе стороны мембраны влияет на электрический потенциал и функцию клеток. Мембранный тип действия гормонов редко встречается в изолированном виде. В качестве примера можно назвать инсулин, который обладает как мембранным (вы­зывает местные изменения транспорта некоторых ионов, глюкозы, возможно, аминокислот), так и мембранно-внутриклеточным типом действия.

Мембранно-внутриклеточный механизм регуляции обмена веществ

Мембранно-внутриклеточный тип действия характерен для гормонов (и других внеклеточных регуляторов), которые не проникают в клетку и поэтому влияют на обмен веществ через внутриклеточный химический посредник (вторичный посредник), который и является своеобразным полномочным представителем гормона внутри клетки.

Оказалось, что открытый в 1957 г. Сазерлендом 3', 5'-АМФ, или цАМФ, является внутриклеточным посредником гормонов и других внеклеточных регуляторов. В настоящее время на роль внутриклеточных посредников претендуют три группы веществ: циклические нуклеотиды — цАМФ и цГМФ, ионы Са²⁺ и 2', 5'-олиго (А)„-адениловый олигонуклеотид. Гормоны (или другие внеклеточные регуляторы) регулируют образование вторичных по­средников в клетке, а те, в свою очередь, влияют на активность и количество разных ферментов и тем самым изменяют биохимические функции клетки.

Для гормона (или любого другого внеклеточного регулятора) мембран­ные рецепторы — своего рода «кнопки> на пульте управления клеточным метаболизмом. Через них внеклеточный регулятор влияет на функцию сиг­нальных систем (обычно это ферменты), запускающих образование или поступление внутриклеточных посредников.

Регуляция обмена через циклические нуклеотиды. Внеклеточные регуля­торы действуют на образование циклических нуклеотидов через одну из двух сигнальных систем: адёнилатциклазу или гуанилатциклазу. Первая контролирует образование цАМФ, вторая — цГМФ:

Аденилатциклаза встроена в мембрану и состоит из трех взаи­мосвязанных частей (рис. 75):

1) узнаюшей (R), представленной набором мембранных рецепторов и находящейся снаружи;

2) сопрягающей (N), представленной особым белком (называется N-бел- ком), который занимает промежуточное положение в липидном слое мембраны

Рис. 75. Схема мембран но-внутриклеточного механизма действия гормонов на обмен веществ клеток (посредством циклических нуклеотидов)

между рецептором и катаболической частью. N-Белок имеет участок связы­вания и расщепления ГТФ;

3) каталитической (С), являющейся ферментным белком, т. е. собствен­но аденилатциклазой (активный центр ее обращен внутрь клеткн, благодаря чему находящийся здесь АТФ может превращаться в цАМФ по схеме: АТФ-> 3', 5'-АМФ + Н< Р₂0₇).

Как же работает аденнлагцнклазная система? Как только гормон свя­зывается с рецептором, то комплекс гормон — рецептор взаимодействует с N-белком. В результате изменяется конфигурация N-белка и происходит связывание ГТФ с этим белком, а правильнее сказать, замещение ГДФ, находящегося в неактивном N-белке, на ГТФ. Комплекс N-белок — ГТФ является аллостерическим активатором собственно аденилатииклазы (катали­тической части). Активация аденилатциклазы приводит к наработке цАМФ внутри клетки из АТФ.

В активном состоянии аденилатииклаза поддерживается до тех пор, пока существует комплекс гормон --рецептор, который обеспечивает обра­зование комплекса N-белок — ГТФ, активирующего аденилатциклазу. При диссоциаций комплекса гормон — рецептор прекращается его действие на N-белок, ГТФ расщепляется до ГДФ и Ф_н, а остающийся комплекс N-белок — ГДФ не способен активировать аденилатциклазу. В результате прекраща­ется наработка цАМФ.

Благодаря такому устройству аденилатциклазной системы происходит многократное усиление гормонального сигнала. Даже единственная молекула связавшегося с рецептором гормона заставляет работать аденилатциклазу (пусть в течение короткого времени), которая, как всякий фермент, обес­печивает быструю наработку цАМФ. Происходит как минимум 10—100-крат­ное усиление сигнала; на одну молекулу связавшегося гормона образуется 10—100 молекул цАМФ внутри клетки.

Сходным образом гормоны и другие внеклеточные регулятиры запус­кают образование другого внутриклеточного посредника — цГМФ. В этом слу­чае комплекс гормон — мембранный рецептор склонен активировать гуа- нилатциклазу (см. рис: 75). В отличие от аденилатциклазы она не­прочно связана с клеточной мембраной, поэтому контактирующий с ней ре­цептор глубже погружается в липидный слой мембраны, чтобы контакти­ровать с гуанилатциклазой. При активировании гуанилатциклазы нараба­тывается цГМФ из ГТФ.

В клетке обнаружена и растворимая в цитоплазме гуанилатциклаза, которая, очевидно, реагирует на изменения внутриклеточной среды. (Воз­можно, имеются циклазы для образования и других циклических нуклеоти­дов типа цДМФ и цУТФ, но это пока точно не доказано.)

Циклические нуклеотиды далее активируют протеинкнназы, локализован­ные во всех отсеках цитоплазмы и ядре. Существует не менее двух групп протеинкиназ: цАМФ-зависимые и цГМФ-зависимые, которые активируются своим циклическим нуклеотидом. цАМФ-Протеинкиназы состоят из четы­рех субъединиц: из двух регуляторных (R), с которыми связываются цик­лические нуклеотиды, и двух каталитических (С). Присоединение к R-субъ- единнцам цАМФ способствует диссоциации тетрамера; при этом С-субъеди-- ницы объединяются в димер, который и является активной формой протеинкиназы.

Предполагается, что ц ГМФ-протеинкиназа является димером. На каждой субъединице имеется каталитический центр (С) и участок связывания цГМФ (R). Для активирования протеинкиназы необходимо связывание двух молекул цГМФ с R-участками,

Роль активированных протеинкиназ сводится к фосфорилированию бел­ков по схеме

Белок + АТФ ^{Прог< |, н}*" " ^азы Фосфопротеид + АДФ

Разные протеинкиназы фосфорилируют разные белки. Поэтому, казалось бы, однообразная протеинкиназная реакция вызывает целую гамму разнообраз­ных биологических эффектов, поскольку функции, выполняемые конкретными белками, разные. Они, по сути дела, определяют жизнедеятельность клетки в целом. Функция одних белков после фосфорилирования их протеинки- назами активируется, функция других угнетается.

К тому же одна группа функциональных белков подчиняется регули­рующему влиянию цАМФ, а другая—цГМФ. Поэтому в зависимости от мембранного рецептора, связывающего гормон, включаются или цАМФ-за- висимые биологические процессы, или цГМФ-завиеимые процессы (см. рис. 75). Причем часто цАМФ и цГМФ действуют противоположно, поэтому представляется уникальная возможность для проявления противоположного действия одним и тем же внеклеточным регулятором на обмен веществ в разных клетках, если в них имеются разные типы рецепторов.

Например, адреналин связывается как с а-, так и с p-адренорецепторами, но p-адренорецепторы включают аденилатциклазу и образование цАМФ, а а-адренорецепторы — гуанилатциклазу и образование цГМФ. Следовательно, биохимические функции в клетках, содержащих разные адренорецепторы, будут изменяться по-разному, несмотря на то, что на них влияет одни и тот же внеклеточный регулятор.

Каким же образом прекращается влияние циклических нуклеотидов кз биохимические процессы? Этой цели служат специальные ферменты, разру­шающие и сами циклические нуклеотиды, и результат • их действия — об­разовавшиеся фосфо протеиды. Гидролиз циклических нуклеотидов осуществ­ляется фосфодиэстеразами по схеме

3', 5'-АМФ (или 3', 5'-ГМФ) -_ТЩ? ±М__-»5'.АМФ (или б'-ГМФ)

Образующиеся просто АМФ и ГМФ не способны активировать протеин- киназы. Кроме фосфодиэстераз в клетках имеется фосфопротеидфосфатаза, которая гидролизует фосфопротеид по схеме

Фосфопротенд + HjO -»- Белок + Н3РО4

Оба фермента — фосфодиэстераз а и фосфопротеидфосфатаза — полностью снимают влияние на обмен веществ, вызванное действием внеклеточных регуляторов.

2', 5'-Олиго(А) как внутриклеточный посредник. Роль этого аденилового олигонуклеотида как внутриклеточного регулятора обмена'веществ мало изу­чена. Образование его осуществляется специальным ферментом — олиго(А)- синтетазой, активность которой может меняться под действием внеклеточных регуляторов.

Механизм регуляции обмена посредством ионов Са²⁺. Необычная роль ионов Са²⁺ как внутриклеточных посредников внеклеточных регуляторов выявилась относительно недавно. В отличие от других посредников ионы Са²⁺ не могут превращаться, поэтому кальциевые сигнальные системы мемб­ран, реагирующие на внешние стимулы, способны лишь изменять поступле­ние Са⁸⁺ в цитоплазму. Внутриклеточное содержание Са²⁺ ничтожно — К)" ^7, моль/л, тогда как вне клетки 10~³. Ионы Са²⁺ поступают из внешней. среды по двум «кальциевым каналам» в мембране. Поток Са²⁺ регулируется Са²⁺-АТФазои клеточной мембраны, которая за счет энергии АТФ откачивает Са²⁺ в обмен на Na⁺ из цитоплазмы во внешнюю среду. Внутри клетки ионы Са²⁺ депонируются в матриксе митохондрий, а в мышечной ткани — в цистернах (замкнутых пузырьках) саркоплазматнческого ретикулума.

Кальций, поступающий из внешней среды или внутриклеточных-депо под действием различных стимулов, взаимодействует с Са-связывающими бел­ками цитоплазмы, выполняющими роль регуляторов. Таким Са-связывающим белком является калмодулин (КМ). Комплекс Са²⁺ • КМ изменяет (модули­рует) активность разных ферментов, что ведет к изменению биохимических функций клеток. В целом регуляция посредством Са" ⁺ происходит примерно по.следующей схеме:

внеклеточный фактор — мембранные рецепторы — сигналь­ные кальциевые системы (Са²⁺-АТФазы) — поступление Са²⁺ в цитоплазму — образование регуляторного комплекса Са^г+ • КМ — изменение активности ферментов — изменение клеточных функций

^ Таким образом, чувствительность тканей и органов к внеклеточным ре-

специфическое регуляторное влияние определяется тем внутриклеточным по­средником, через- который гормон-рецепторный комплекс преимущественно влияет на обмен веществ (табл. 34).

Кроме природных веществ, действующих через аденилат- и гуанилэтцик- лазы на образование цАМФ и цГМФ, объектом возможного воздействия лекарств является фосфодиэстераза. Если препараты проникают внутрь клетки и ингибируют одну из фосфодиэстераз цАМФ или цГМФ, то они способны имитировать эффект, оказываемый на обмен веществ природным гормоном и медиаторами, действующими через циклические нуклеотиды. Активаторы фосфодиэстеразы снижают действие этих же гормонов и медиа­торов. В медицине пользуются этой возможностью, применяя препараты — ингибиторы фосфодиэстеразы. К ним относятся производные ксантинов: кофеин, теофиллин, теобромин, эуфиллин и др. Эти препараты повышают содержание преимущественно цАМФ, а такой препарат, как трентал, — преимущественно цГМФ.

Цитозольный механизм действия

Цитозольный тип действия характерен для гормонов, способных проникать через липидный слой плазматической мембраны, т. е. по своим физико- химическим свойствам относящихся к липофнльным веществам, например для стероидных гормонов (витамин D тоже близок по. типу действия'на обмен веществ к стероидным гормонам, поэтому его часто относят к гор­мональным веществам). Гормоны с цитозольным типом действия проникают внутрь клетки, где вступают в комплекс с цнтозольными рецепторами. В ком­плексе с рецептором гормоны регулируют количество ферментов в клетке, избирательно влияя на активность генов хромосом ядра, и тем самым изме­няют обмен веществ и функции клетки. Поскольку проникший в клетку гормон сам участвует в механизмах регуляции количества ферментов, то подобный тип действия называется также прямым в отличие от мембран- но-внутриклеточного, когда гормон регулирует обмен веществ лишь кос­венно, через внутриклеточные посредники. Иодтиронины по лнпофиль- ности занимают промежуточное положение между стероидами и остальными водорастворимыми гормонами. Возможно поэтому они обладают смешан­ным типом действия на обмен веществ клеток, т. е. мембранно-внутрнкле- точным и цитозольным.

Схематически цитозольный механизм показан на рис. 76. Стероидные гормоны и иодтиронины, проникая через клеточную мембрану, связы- 380

регуляторов, действующих через внутриклеточных

посредников

Вешествэ, действующие через яАМФ

Гормоны гипофиза: тиреотролин. кор- тнкотропин, соматотропин, гонадотро- пнны, p-липотропин, меланотропнн, вазопрессин

Гормоны эпифиза (мелатоннн) Гормоны щитовидной железы: тирок­син, трииадтироннн Гормоны паращнтовндных желез: па- ратнрин

Гормоны поджелудочной железы: глю­ка гон

Гормоны мозгового вещества надпо­чечников: адреналин (через р-адрено- рецепторы)

Адреналин (через fl-адренорецепторы) Дофамин

Гистамнн (через Н₂-реиепторы)

Н ей ромеди агоры

Адреналин (через а-ад- I ренорецепторы) Норадреналин (через о - адреноре цептор ы) Ацетилхолин. гистамин (через Н|-рецепторы).

Тканевые регуляторы деления кл

Фитогемаглютнинны

Фактор роста нервов

Холерный токсин

Рис 76. Схема цнтозольного механизма действия гормонов

ваются с цитозольными рецепторами, через которые гормоны оказывают регуляторное действие на метаболизм клеток. Циторецепторы являются бел­ками с молекулярной массой 60 000—120 000. Для них характерна стерео- специфичность связывания, а отсюда высокое сродство к своему гормону.

Первичный комплекс гормон — циторецептор подвергается в цитоплазме активации, которая заключается в перестройке молекулы цитореиептора. В «активированной» форме гормон-рецепторный комплекс способен проникать через ядерную мембрану к хромосомам -ядра и взаимодействовать с ними! Конкретный гормон-рецепторный комплекс, связываясь с регуляторнымк бел­ками хроматина (гистоны, негистоновые белки) или с ДНК, регулирует или деление клеток, или транскрипцию «своих» генов в неделящихся клетках и синтез специфических белков. Этим определяется специфический эффект каждого гормона.

Поскольку стероидные гормоны влияют только на активность генов в хро­мосомах, то для них более характерна, чем для гормонов с мембранно- внутриклеточным типом действия, регуляция роста и Дифференцировки кле­ток, т. е. влияние на развитие организма. При введении таких гормонов в больших дозах может проявиться и прямое их действие на ферменты и внутриклеточные мембраны, так как для связывания массивных количеств проникшего гормона не хватает цитозольных рецепторов.

4. Получение и практическое применение гормонов

Для практического применения гормоны получают извлечением из биологи­ческого материала, химическим синтезом и методами генной инженерии. Пер­вым способом получают инсулин и глюкагон из поджелудочных желез, корти- 382 котропин и меланотропии из гипофизов крупного рогатого скота, фоллитропин (сывороточный гонадотропин) из сыворотки крови и лютропин (хориониче- ский гонадотропин) из мочи жеребых кобыл. Путем химического синтеза в настоящее время получают все стероидные гормоны, их аналоги и произ­водные, иодтиронины и другие гормоны — производные аминокислот, пептид­ные гормоны типа окситоцина. Лабораторным синтезом получены практиче­ски все белковые гормоны. Методом генной инженерии получены в лаборатор­ных условиях инсулин, соматостатин и др.

В медицинской практике гормоны применяются для заместительного и патогенетического лечения. В последнем случае используются отдельные свойства гормонов (противовоспалительные, анаболические и др.), хотя их содержание в организме больного человека не снижено.

5. Гормоны щитовидной. железы

Щитовидная железа секретирует две -группы гормонов с разным влиянием на обмен веществ. Иодтиронины — тироксин и трииодтиронин регулируют

энергетический обмен и влияют на деление и дифференцировку клеток, опре­деляя развитие организма. Кальциотонин (белок с молекулярной массой около 30*000) регулирует фосфорно-кальциевый обмен; его действие удобнее рассматривать вместе с гормонами паращитовидных желез.