Химический канцерогенез

Первое описание связи между возникновением опухоли и действием химических веществ принадлежит Джону Хиллу, который в 1761 году описал рак слизистой оболочки полости носа у людей, постоянно применявших нюхательный табак. В 1775 Персиваль Потт отметил частое развитие рака кожи мошонки у трубочистов, которые имели эту профессию с детства. Эти наблюдения имели, безусловно, описательный характер. Прямая связь между действием химических веществ и развитием опухолей была отмечена лишь через сто лет при исследовании высокой частоты развития рака легких у рабочих урановых рудников.

В настоящее время химическим канцерогенам уделяется пристальное внимание. Все химические вещества, существующие в природе, делят на 3 группы по степени опасности:

1. Вещества - опасные канцерогены, т.е. вещества, канцерогенные свойства которых доказаны для человека.

2. Вещества с возможными канцерогенными свойствами:

а) с более высокой степенью доказанности

б) с низкой степенью доказанности

3. Вещества, не являющиеся канцерогенными.

Канцерогенность химических веществ нередко выявляется случайно и их опасность для человека оценивается либо на основании экспериментальных данных, либо с помощью статистических исследований. Так, в свое время было отмечено, что у лиц, работающих с анилиновыми красителями, рак мочевого пузыря возникает в 33 раза чаще, чем в остальной популяции, что в последствии привело к обнаружению использующихся в этом производстве химических веществ, обладающих канцерогенным действием.

Классификация канцерогенных веществ. Существуют различные классификации канцерогенных веществ, основанные на их химическом строении, происхождении, механизме действия и т.д. Выделяют экзогенные и эндогенные канцерогены, вызывающие развитие опухолей у животных.

Экзогенные канцерогенные вещества:

1) Полициклические ароматические углеводороды, ПАУ (бензпирен, метилхолантрен) вызывают опухоли кожи, молочной железы, мышечной, соединительной тканей.

2) Ароматические амины: 2-нафтиламин, бензидил, аминоазобензол, аминоазотолуол (вызывают опухоли печени, молочной железы, мочевого пузыря).

3) Нитрозосоединения (нитрозамины, нитрозамиды): нитрозодиметиламин, нитрозомочевина (вызывают опухоли печени, легких, почек, мозга, органов желудочно-кишечного тракта).

4) Неорганические вещества

· асбест (вызывает развитие мезотелиом).

· металлы и их соли: бериллий, никель, хром (вызывают развитие рака кожи).

5) Природные: афлатоксин, вырабатываемый грибом Aspergillus flavum (вызывает развитие рака печени).

6) Противоопухолевые препараты особенно из группы алкилирующих соединений (цисплатин, циклофосфамид)

Эндогенные канцерогены. Ряд веществ, являющихся естественными метаболитами в организме человека и животных способствует или ускоряет развитие опухолей. Так, доказана роль эстрогенов в развитии гормоно-зависимых опухолей, таких как рак молочной железы и опухоли гонад, желчные кислоты и метаболиты триптофана способствуют развитию рака толстой кишки.

Механизмы повреждающего действия канцерогенов

Экзогенные канцерогенные вещества поступают в организм через желудочно-кишечный тракт с пищей, через легкие, через кожу; эндогенные вырабатываются в самом организме. Они легко проникают через клеточную мембрану и включаются в метаболизм клетки. Канцерогены по механизму действия делятся на генотоксические, т.е. влияющие на геном клетки и эпигенетические, т.е. не влияющие на геном клетки. Генотоксические канцерогены в свою очередь разделяются на непрямые (или проканцерогены) и прямые канцерогены.

Непрямые канцерогены подвергаются метаболизму в различных клетках, в частности, по механизму микросомального окисления с участием фермента цитохрома Р-450. Образовавшиеся при этом промежуточные метаболиты являются более активными, чем исходные продукты, и способны реагировать с ДНК клетки (наиболее частый механизм повреждения - метилирование ДНК). К таким веществам относятся, например, ПАУ и нитрозамины. Аналогичный процесс метилирования ДНК происходит и спонтанно, увеличиваясь с возрастом человека, что объясняет высокую частоту развития опухолей у лиц старческого и пожилого возраста. Прямые канцерогены, например нитрозамиды и неорганические канцерогены, непосредственно повреждают ДНК при попадании в клетку.

Эпигенетические канцерогены (к ним, например, относятся эндогенные канцерогены и вещества с возможными канцерогенными свойствами) стимулируют клеточную пролиферацию или способствуют развитию иммуносупрессии, что может ускорять малигнизацию клеток.

Химические канцерогены имеют важное значение в развитии опухолей у человека, поскольку предполагается, что основная масса развивающихся опухолей у человека связана с поступлением химических канцерогенов в связи с вредными привычками, при контакте с ними на производстве, с пищей и т.д. Так, по некоторым данным до 30% опухолей у человека можно связать с курением, 35% опухолей могут быть связаны с особенностями питания и около 4% - с производственными вредностями.

Курение - один из наиболее изученных факторов риска развития опухолей, особенно опасными является курение с детского возраста и большой стаж курения. В табачном дыму содержатся ПАУ, нитрозосоединения, ароматические амины и другие химические канцерогены. Кроме опухолей легких канцерогены, поступающие с табачным дымом, уменьшают выработку пролактина, лютеинизирующего и других гормонов, что приводит к дисгормонозу и предрасположенности к раку молочной железы.

Особенности питания. Канцерогенным действием обладает этиловый спирт, злоупотребление которым является фактором риска онкологических заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Так, употребляющие 120 и более граммов этанола в сутки имеют в 20 раз большую вероятность развития рака пищевода по сравнению с лицами, употребляющими менее 40 г/сутки.

Важное значение имеют пищевые нитраты, поступающие в основном с овощами, а также с некоторыми деликатесными продуктами, например копчеными колбасами. Повышенные дозы нитратов увеличивают риск развития рака желудка. Пищевые нитраты всасываются в желудочно-кишечном тракте, а затем с кровью попадают в слюнные железы, откуда со слюной снова поступают в желудок в течение нескольких часов. Около 20% нитратов превращается в нитриты под действием микрофлоры полости рта, а другая часть нитратов переходит в нитриты в желудке. Эта реакция протекает особенно быстро в щелочной или нейтральной среде желудка, например при гипоацидных состояниях. Из нитритов в желудке в свою очередь образуются нитрозамины, являющиеся генотоксическими канцерогенами.

Увеличенное потребление с пищей животных жиров является фактором риска развития рака толстой кишки. Это связано с тем, что пищевые жиры стимулируют желчеобразование и желчевыделение, а следовательно, значительная часть желчных кислот не успевает всасываться и поступает в толстую кишку. Дезоксихолевая кислота вызывает стимуляцию пролиферации эпителия толстой кишки, что является фоном, на котором не успевает происходить репарация ДНК при повреждении генома клетки.

Важную роль в канцерогенезе может играть дефицит поступающих с пищей веществ, таких как витамины А, Е, С, а также некоторых микроэлементов, например селена, поскольку они уменьшают мутагенное действие химических канцерогенов.