Миастенический синдром с дефицитом холинацетилтрансферазы

💸 Как сделать бизнес проще, а карман толще?

Тот, кто работает в сфере услуг, знает — без ведения записи клиентов никуда. Мало того, что нужно видеть свое раписание, но и напоминать клиентам о визитах тоже. Проблема в том, что средняя цена по рынку за такой сервис — 800 руб/мес или почти 15 000 руб за год. И это минимальный функционал. Нашли самый бюджетный и оптимальный вариант: сервис VisitTime.
⚡️ Для новых пользователей первый месяц бесплатно. А далее 290 руб/мес, это в 3 раза дешевле аналогов. За эту цену доступен весь функционал: напоминание о визитах, чаевые, предоплаты, общение с клиентами, переносы записей и так далее.
✅ Уйма гибких настроек, которые помогут вам зарабатывать больше и забыть про чувство «что-то мне нужно было сделать».
Сомневаетесь? нажмите на текст, запустите чат-бота и убедитесь во всем сами!

Первоначально миастенический синдром описан как детская семейная миастения, а в дальнейшем как KMC с эпизодами апноэ. Данный KMC связан с мутацией гена CHAT, кодирующего холинацетилтрансферазу (ChAT) — энзим, ресинтезирующий ацетилхолин из ацетилкоэнзима А и холина в терми- нали аксона. Молекулярный дефект локализован в энергетически зависимых холиновых каналах нервной терминали и в системе транспорта АХ в везикулы. Мутации гена снижают экспрессию или каталитическую активность ChAT и уменьшают освобождение ацетилхолина. Электрофизиологически KMC проявляется нормальной амплитудой МПКП в период отдыха и уменьшением амплитуды МПКП после стимуляции с частотой 10 имп/с в течение 5 мин. У больных выявляется нормальное количество ацетилхолиновых рецепторов на концевой пластинке.

Миастенический синдром с уменьшением синаптических везикул и квантового освобождения медиатора.Изучение концевой пластинки не выявляет дефицита ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране. Молекулярно-генетическая основа данного KMC не установлена. Пресинаптический дефект проявляется существенным уменьшением числа освобождающихся на нервный импульс квантов мадиатора (т) (около 20% нормы). Уменьшение т происходит вследствие количественного уменьшения фракции готовой к немедленному выделению (п), что, в свою очередь, связано с уменьшением численной плотности синаптических везикул (около 20% нормы). Предположительно дефект связан с нарушением синтеза или аксонального транспорта везикул-предшественников из клеток передних рогов по нервной терминали или, что менее вероятно, с нарушением рециклизации синаптических везикул. Точный диагноз ставится на основании электронно-микроскопического изучения концевой пластинки, измерением числа рецепторов концевой пластинки и электрофизиологическим изучением параметров квантового освобождения.

Ламберт-Итон-подобный синдром.Электромиографические проявления, как правило, схожи с таковыми при аутоиммунном варианте синдрома. Изучение двух пациентов в Mayo Clinic показало, что квантовое освобождение в ответ на нервный импульс было снижено вследствие уменьшения вероятности освобождения медиатора. Пре- и постси- наптические структуры были интактны и плотность синаптических везикул была нормальной. Дефект может быть связан с мутацией гена, определяющего функциональное состояние а-субъединицы пресинаптических потенциалзависимых (voltage gated) P/Q-типов кальциевых каналов.

Миастенический синдром с дефицитом ацетилхолинэстеразы.Этот KMC связан с мутациями в COLQ, ответственного за синтез ColQ, — коллагенового «хвоста» гетерометрической молекулы фермента ацетилхолинэстеразы, приводящими к развитию синдрома дефицита одноименого фермента у человека. Нервно-мышечная передача нарушается за счет уменьшения нервных терминалей и их «упаковки» шванновскими клетками, что вызывает уменьшение числа освобождающихся квантов медиатора, миопатию концевой пластинки вследствие холинергической сверхактивности, и развития десенси- тизационного или деполяризационного блока ацетилхолиновых рецепторов даже при физиологических частотах стимуляции. Дефицит АХЭ пролонгирует длительность потенциала концевой пластинки, что приводит к появлению повторного М-ответа на одиночный стимул. Цитохимическое и иммуноцитохимическое исследование демонстрирует отсутствие АХЭ- экспрессии на концевой пластинке, плюс позитивная идентификация концевой пластинки со связывающим а-бунгаротоксином.

Все постсинаптические KMC делятся на две основные группы, связанные с первично кинетической патологией с или без дефицита рецепторов АХ и с первичным дефицитом рецепторов АХ с небольшим кинетическим дефектом.

За исключением KMC, вызванного дефицитом плектина, все идентифицированные постсинаптические синдромы являются следствием мутаций субъединиц ацетилхолинового рецептора.

Slow-channel синдром (синдром медленного канала). Клинический фенотип синдрома медленного канала различен. Некоторые вариации синдрома начинаются в раннем возрасте и вызывают тяжелую инвалидность уже к концу первого десятилетия жизни. Другие начинаются позже, прогрессируют медленно и приводят к небольшим расстройствам. Полиморфизм клинических проявлений синдрома медленного канала связан с различными мутациями, которые были обнаружены в различных функциональных доменах различных субъединиц ацетилхолинового рецептора. Описаны более 20 мутаций а-, b-, е-субъединиц рецептора. В большинстве случаев мутации локализованы в сегменте М2, расположенном внутри ионного канала каждой субъединицы. Также отмечаются мутации в сегменте M1 а- и b-субъединиц и экстрацеллюлярном домене а-субъединицы. Описаны две аутосомно-рецессивные мутации е-субъединицы (eP245L eL78P). Мутации в трансмембранных сегментах приводят к более тяжелым клиническим проявлениям, нежели в экстрацеллюлярном домене. В основе нарушений нервно-мышечной передачи лежат продленные по времени эпизоды открытия каналов рецепторов в присутствии АХ. Кроме того, холин, присутствующий в сыворотке, также открывает каналы и переводит их в состояние покоя. Эти факторы вызывают ионную перегрузку постсинаптической мембраны и миопа- тию концевых пластинок. Продленные эпизоды активности каналов вызывают более продолжительный потенциал концевой пластинки, что приводит к появлению повторного М-ответа на одиночный стимул. Во время физиологической активности продленный потенциал концевой пластинки подвергается лестничной суммации, продуцирующей деполяризационный блок.

Fast-channel синдром (синдром быстрого канала). Является зеркальным отражением синдрома медленного канала. При этом синдроме каналы открываются патологически коротко (быстро). В основе этого лежат 3 типа дефекта:

2)уменьшение по времени скорости открытия каналов плюс увеличение скорости их закрытия;

3) флюктуирующий способ переключения кинетических свойств канала между нормой и патологией. У каждого пораженного пациента, имеющего быстроканальную мутацию в одном аллеле, обнаруживается мутация и низкоэкспрессионная мутация во втором аллеле. Исследование концевой пластинки выявляет нормальное или уменьшенное количество ацетилхолиновых рецепторов. Постановка диагноза базируется на patch-clamp методике.

KMC, СВЯЗАННЫЕ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ С ИЛИ БЕЗ НЕБОЛЬШОЙ КИНЕТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Этот тип KMC связан главным образом с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов, возникающим в результате различных типов гомозиготных или, что более часто, гетерозиготных рецессивных мутаций в генах субъединиц рецепторов. Были идентифицированы следующие типы мутаций: 1) преждевременное окончание трансляционной цепи вследствие нарушения рамки считывания структурной перестройки, splice-site мутация (нарушение последовательностей нуклеотидов, кодирующих аминокислоты в ДНК) или nonsense мутаций; 2) мутации в промоторе или в сигнальном пептидном регионе; 3) missense мутации в химических группах, существенных для связывания субъединиц, т.е. глюкозиляционных мест, цистеиновых петель и других химических групп, необходимых для связей; 4) несколько ошибочных мутаций, поражающих как экспрессию, так и кинетику ацетилхолиновых рецепторов, но кинетический дефект выражен незначительно.

Мутации, вызывающие дефицит ацетилхолиновых рецепторов, концентрируются в основном в е-субъединице рецептора. Вероятно, экспрессия фетального (внутриутробного или эмбрионального) типа у-субъединицы, хотя и на низком уровне, может компенсировать отсутствие е-субъединицы. В то же время никакая другая мутация в субъединицах, кроме е-, не может быть более незаменимой. Ген, кодирующий е-субъединицы, и особенно exons coding для длинной цитоплазматической петли, имеет высокое содержание гуанина и цитозина, что, вероятно, и предрасполагает ДНК к реорганизации.

Миастенический синдром с дефицитом рапсина

Рапсин — рецепторассоциированный синаптический протеин массой 43 kDa, синтезируемый мышцей при участии агрина и мышечной специфической тирозинкиназы (MuSK), составляющий основу складок постсинаптической мембраны.

Мутации рапсина ассоциированы с KMC N88K в домене TPR3, это симптоматическая гомозиготная мутация. Генотипический анализ выявил локализацию гена рапсина в 11-й хромосоме. Исследование мышей с нокаут-геном выявило уменьшение числа ацетилхолиновых рецепторов. Гомозиготные рецессивные мутации в промоторном регионе E-box RAPSN вызывают уникальный KMC, названный средневосточным еврейским близкородственным синдромом, проявляющийся с рождения различной степенью выраженности птоза, дизартрии и нарушений жевания, деформацией лица с выступающей нижней челюстью и относительно сохранной силой в мышцах конечностей.

Dok 7-мышечный цитоплазматический протеин, который активируется MuSK и способствует агрегации ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране. Мутации Dok 7-го гена снижают фосфорилирование и образование кластеров рецепторов в митубулярной культуре ткани иннервируемых мышечных волокон, показывая уменьшение концевой пластинки при сохранной плотности рецепторов. Выявляется уменьшение квантового освобождения медиатора, снижение МПКП и ПКП. Первоначально клинический фенотип данного KMC, проявляющегося изолированным вовлечением проксимальных мышечных групп (limb-girdle myasthenia), был выявлен у пациентов с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов.

РЕДКИЕ СЛУЧАИ СОЧЕТАНИЯ МИАСТЕНИИ С ДРУГИМИ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Иногда миастения может сочетаться с другими нервно-мышечными заболеваниями как аутоиммунной, так и нейродегенеративной природы. Во всех случаях это сочетание касается классической аутоиммунной миастении, с наличием типичных клинических, электрофизиологических и иммунологических критериев. Сочетание миастении с другими болезнями не позволяет трактовать этот микст как миастенический синдром. Наиболее часто миастения сочетается с различными вариантами патологии щитовидной железы, среди которых аутоиммунный тиреоидит встречается в 19% случаев. Сочетание миастении с тиреотоксикозом отмечено до 10%, тогда как гипотиреоз встречается только в 1% случаев. Ревматоидный артрит выявляется у 4% больных. Другие сочетания миастении, например с системной красной волчанкой, тромбоцитопенической пурпурой, гемолитической анемией, витилиго, рассеянным склерозом и другими встречаются с частотой менее 1%. Примеры редких сочетаний миастении с другими болезнями представлены ниже.

Успехи фундаментальных наук расширяют представление о патогенезе болезней, увеличивая количество специфических маркеров и феноменов, которые используются в клинической практике в качестве критериев диагностики той или иной формы патологии. Чем шире представления о патофизиологических механизмах болезни, тем больше критериев фигурирует в постановке диагноза. Опыт доказательной медицины показывает, что только выявление всех критериев делает диагноз несомненным. Однако и этот постулат не является незыблемым, поскольку описываются клинические формы болезней, при которых не выявляется типичных электрофизиологических феноменов, специфических антител и других проявлений, составляющих критерии диагностики данной нозологической формы. Примером таких исследований являются мультифокальная моторная невропатия без блоков проведения и без аутоантител к ганглиозидам класса GM1, серонегативная миастения без антител к ацетилхолиновым рецепторам и мышечной специфической тирозинкиназе (MuSK).

Миастения и БАС — нервно-мышечные болезни, характеризующиеся схожестью отдельных клинических симптомов, но имеющие различные патофизиологические механизмы, эффективность лечения и исход. БАС — фатальное нейродегенеративное заболевание, обусловленное гибелью мотонейронов спинного мозга, проявляющееся слабостью мышц, включая бульбарную, дыхательную и мимическую мускулатуру с вовлечением мышц туловища и конечностей. Миастения является аутоиммунным заболеванием с поражением нервно-мышечного синапса, имеющим аналогичный тип двигательных нарушений с дополнительным вовлечением экстраокулярной мускулатуры. Для миастении характерной является мышечная утомляемость, которая также может выявляться и у больных БАС на ранних стадиях болезни.

МИАСТЕНИЯ И НЕЙРОМИОТОНИЯ У БОЛЬНЫХ С ТИОМОЙ

Нейромиотония — синдром постоянной активности двигательных единиц и мышечных волокон, клинически проявляется периодическими болезненными судорогами (крампи), ощущениями постоянного напряжения в различных группах мышц, фасцикуляциями и миокимиями. В настоящее время известно, что нейромиотония относится к группе болезней, связанных с патологией ионных каналов, а именно с выявлением антител к потенциалзависимым калиевым каналам периферического аксона. На иммунный генез заболевания указывает его сочетание с другими аутоиммунными болезнями, такими как миастения, хроническая воспалительная демиелинизирующая невропатия, воспалительные миопатии (полимиозиты), тиреотоксикоз, зоб Хасимото и др.. Свидетельством паранеопластического компонента синдрома является выявление у больных с нейромиотонией опухолей различного генеза и локализации, среди которых наиболее часто встречаются тимомы, бронхогенные и мелкоклеточные карциномы легких.

Тимомы выявляются у больных с миастенией и нейромиотонией примерно с одинаковой частотой (около 20%), однако весь предшествующий многолетний опыт наблюдения за большим количеством больных с миастенией не выявлял случаев сочетания этих болезней. Это обстоятельство вызывало определенное недоумение в связи с тем, что в литературе имелись отдельные публикации о сочетании нейромиотонии и миастении как у больных с наличием, так и с отсутствием тимомы

Антитела к потенциалзависимым калиевым каналам выявляются примерно у 40% больных с нейромиотонией. Эти же антитела могут быть обнаружены и при других клинических формах синдромов гиперактивности двигательных единиц и мышечных волокон, таких как cramp-fasciculation, rippling muscle syndrome и facial myokymia. У 20% больных нейромиотония сочетается с тимомой, а у 70% — с миастенией и с повышением уровня аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. У 20% больных нейромиотонией увеличение концентрации антител к ацетилхолиновым рецепторам выявляется даже при отсутствии миастении. Вместе с тем, несмотря на частое сочетание нейромиотонии с тимомой, увеличения уровня антител к поперечнополосатым мышцам отмечено не было

Постполиомиелитический синдром (ППС) — заболевание, проявляющееся усугублением мышечной слабости и гипотрофий, возникающих через 20-40 лет после перенесенного полиомиелита. Патофизиологической предпосылкой ППС является образование после полиомиелита гигантских двигательных единиц, включающих в себя число мышечных волокон, в 30-40 раз превышающее первоначальное их количество, что позволяет в определенной степени компенсировать потерю мотонейронов спинного мозга. Основной причиной начала ППС является преобладание процессов денервации мышечных волокон над компенсаторными возможностями мотонейронов к реиннервации.

ППС — состояние, характеризующееся вновь нарастающей слабостью и амиотрофиями у больных с перенесенным полиомиелитом. В 85% случаев синдром дебютирует через 40 лет после перенесенного ранее полиомиелита, чаще всего слабость проявляется в пораженных ранее мышцах. Однако ППС может наблюдаться и у больных с непаралитическими формами полиомиелита, при которых вовлекаются в процесс группы мышц с субклиническими изменениями. В настоящий момент считается, что ППС не связан с персистенцией вируса полиомиелита, что подтверждается отсутствием повышения титра антител к вирусу. Однако существуют единичные работы, в которых авторы допускают возможность хронического течения полиомиелита.

В зарубежной литературе обсуждается вопрос о возможности нарушения нервно-мышечной передачи у больных с ППС. Клиническим прояв-

лением такого нарушения является синдром патологической мышечной утомляемости, характерной и для миастении и миастенических синдромов. При этом введение антихолинэстеразных препаратов несколько уменьшает, но не устраняет мышечную слабость у больных с поражением мотонейронов спинного мозга, тогда как при миастении введение антихолинэстеразных препаратов значительно увеличивает силу мышц, отдельные группы которых могут восстановить ее до нормы. Электрофизиологическим подтверждением нарушения нервно-мышечной передачи является увеличение джиттера и появление декремента амплитуды каждого последующего М-ответа в серии при ритмической электрической стимуляции нерва частотой 3 импульса в секунду. Величины джиттера и декремента значительно уменьшаются после введения антихолинэстеразных препаратов, улучшающих нервно-мышечную передачу.

Причина появления ППС до сих пор окончательно не установлена. Описаны два механизма его возникновения: «центральный» и «периферический». Патофизиологическими предпосылками к развитию ППС является наличие гигантских двигательных единиц, образовавшихся в результате интенсивных процессов реиннервации в период восстановления после полиомиелита. Несмотря на кажущуюся клинически достаточную компенсацию двигательных нарушений, полного восстановления функциональных возможностей двигательных единиц не происходит, имеются умеренные нарушения проведения нервного импульса в терминалях аксонов и синапсах. После периода восстановления наступает длительный период стабильности, при котором, тем не менее, имеет место денервация единичных мышечных волокон из-за несостоятельности терминалей аксонов периферических нервов. Однако денервированные мышечные волокна подвергаются повторной реиннервации другими аксонами. В результате этого процесса происходит медленное перераспределение мышечных волокон в двигательных единицах без нарастания мышечной слабости и снижения амплитуды М-ответа. При этом спонтанная активность мышечных волокон (ПФ и ПОВ) при ЭМГ-обследовании может не наблюдаться либо выражена минимально. Увеличение мышечной слабости происходит только тогда, когда процесс денервации начинает преобладать над процессом реиннервации. Это сопровождается гибелью большого числа мышечных волокон, нарастанием мышечных гипотрофий, снижением амплитуды М-ответа и увеличением выраженности спонтанной активности, характерных для ППС.

Причиной «центрального» механизма считается естественное возрастное обеднение спинного мозга мотонейронами (апоптоз), что у здоровых людей приводит к частичной денервации с последующей быстрой реиннервацией, в то время как у больных, перенесших полиомиелит, возможности реиннервации к этому времени уже полностью исчерпаны. Одной из причин «периферического» механизма развития ППС считают возрастное снижение гормона роста и инсулиноподобного фактора роста, который, в свою очередь, стимулирует процессы реиннервации, однако отсутствие эффекта от лечения инсулиноподобным фактором роста позволяет в этом усомниться

На данный момент не существует какого-то эффективного лечения ППС. Проводились безуспешные попытки лечения калимином, глюкокортикоидными препаратами, инсулиноподобным фактором роста, внутривенным введением человеческого иммуноглобулина.