Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa

Для клінічного використання схвалено три інгібітори ГП IIb/IIIa. Це внутрішньовенні препарати, що належать до різних класів: абсиксимаб є моноклональним антитілом, ептифібатид - циклічним пептидом, тирофібан – пептидоміметичною молекулою. Метааналіз, що охопив 29 570 пацієнтів з ГКС, яким призначали медикаментозну терапію, а в подальшому планували проведення ЧКВ, показав зниження на 9 % відносного ризику смерті і нефатального ІМ при призначенні блокаторів ГП рецепторів IIb/IIIa (10, 7% проти 11, 5%, Р=0, 02) [149]. Втім суттєві переваги цього лікування були відмічені тільки у пацієнтів, яким проводили ЧКВ (10, 5 % проти 13, 6 %, або 0, 74; 95% ДІ 0, 57 - 0, 96; P = 0, 02) і були відсутні при медикаментозній тактиці лікування. Використання інгібіторів ГП рецепторів IIb/IIIa було пов’язане зі збільшеним рівнем великих кровотеч, але кількість внутрішньочерепних кровотеч зросла несуттєво. Більшість досліджень з використанням препаратів цієї групи проводили за відсутності клопідогрелю або більш нових інгібіторів P2Y₁₂ рецепторів_.

Порівняння раннього рутинного до ангіографії (upstream) і та вибіркового (під час ЧКВ) призначення блокаторів глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa.

У дослідженні ACUITY (9207 пацієнтів) використання вибіркової стратегії (тільки при ЧКВ) призначення блокаторів IIb/IIIa ГП рецепторів сприяло зниженню кількості великих кровотеч, не пов’язаних із АКШ (4, 9 % проти 6, 1%, ОР 0, 80; 95% ДІ 0, 67 - 0, 95; p = 0, 009), без суттєвого збільшення кількості ішемічних подій (7, 9% проти 7, 1%, ОР 1, 12; 95% ДІ 0, 97 - 1, 29; p =0, 13) протягом 30 днів у порівнянні з раннім рутинним (всім хворим) призначенням цих препаратів. У дослідженні EARLY-ACS (9492 пацієнтів) в умовах сучасної антитромботичної терапії також не виявили переваг раннього (upstream) призначення ептифібатиду у хворих з ГКС, у яких була обрана інвазивна стратегія лікування, порівняно із тимчасово відкладеним (тільки у хворих з ЧКВ) введенням препарату. Рання рутинна терапія також супроводжувалася збільшенням кількості великих кровотеч.

Дані різних досліджень свідчать про більш високу кількість кровотеч при upstream-терапії блокаторами ГП IIb/IIIa рецепторів. Тому починати введення цих препаратів слід після проведення ангіографії. При проведенні ЧКВ рішення щодо застосування цих препаратів ґрунтується на результатах ангіографії (наявність тромбу і ураження судинного русла), підвищенні рівня тропоніну, віці пацієнта, даних щодо попереднього лікування інгібіторами P2Y₁₂ рецепторів та інших факторах, що впливають на ризик кровотечі [2, 152]. Upstream-терапію інгібіторами ГП IIb/ІІІа рецепторів можна розглядати при наявності активної ішемії у пацієнтів високого ризику або при неможливості застосування ПАТТ. Пацієнти, що отримували початкове лікування ептифібатидом або тирофібаном перед ангіографією, мають приймати ті самі препарати під час і після ЧКВ.

Тромбоцитопенія

Частота розвитку гострої тромбоцитопенії у клінічних дослідженнях парентеральних інгібіторів ГП рецепторів IIb/IIІa становила 0, 5-5, 6% [153, 154], тобто спостерігалася на рівні характерному для самостійного призначення НФГ. Відстрочена тромбоцитопенія виникає через 5-11 діб і (як і деякі випадки гострої тромбоцитопенії) має імунний характер [155]. Тяжка тромбоцитопенія при призначенні абсиксимабу спостерігалася майже вдвічі частіше ніж при застосуванні плацебо. При використанні ептифібатиду ризик тромбоцитопенії значно менший - 0, 2 % хворих [156], тирофібану – 0, 5% [157].

Порівняльна ефективність інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa

У дослідженні TARGET (дві третини пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST [158]) абсиксимаб більш суттєво знижував ризик смерті, ІМ і невідкладної реваскуляризації ніж тирофібан протягом 30-днів. Втім ця різниця стала несуттєвою через 6 місяців спостереження [159]. Подальші дослідження, а також результати мета-аналізів показали, що більш високі дози тирофібану (25 мкг/кг болюс з наступною інфузією) мають такий самий ефект, що й абсиксимаб [160, 161]. Результатів порівняння з ептифібатидом немає.

Комбінація інгібіторів глікопротеїнових рецепторів IIb/IІIa з АСК та інгібіторами P2Y₁₂ рецепторів.

Даних про переваги додавання інгібіторів ГП рецепторів IIb/IIІa до комбінації АСК та інгібіторів P2Y₁₂ у хворих з ГКС без елевації сегмента ST недостатньо. У дослідженні ISAR-REACT-2 (2022 пацієнти) лікування абсиксимабом під час ЧКВ на фоні ПАТП у пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST високого ризику призвело до значного зменшення ішемічних (смерть, ІМ або термінову реваскуляризація) подій протягом 30 діб спостереження у порівнянні з плацебо (8, 9% проти 11, 9%, ОР 0, 75, 95% ДІ 0.58-0.97, p = 0, 03). Зниження ризику при прийомі абсиксимабу було в основному за рахунок зменшення кількості випадків смерті або нефатального ІМ. Ефект був більш вираженим у певних, попередньо визначених підгрупах, зокрема тропонін-позитивних пацієнтів (13, 1% проти 18, 3%, ВР 0, 71; 95% ДІ 0.54-0.95, p = 0, 02).

У дослідженнях TRITON і PLATO інгібітори ГП рецепторів IIb/IІІa отримували відповідно 55 і 27 % хворих. Пацієнти, що отримували інгібітори ГП рецепторів IIb/IІIa у дослідженні TRITON, мали вищий рівень великих та малих кровотеч за ТІМІ, не пов’язаних із АКШ, але використання інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa не впливало на відносний ризик кровотечі при вживанні прасугрелю порівняно з клопідогрелем (P-значення для взаємодії 0, 19) [162]. Під впливом прасугрелю зменшувався ризик смерті, ІМ або інсульту порівняно з клопідогрелем, як при застосуванні інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa (6, 5% проти 8, 5%; ВР 0, 76; 95% ДІ 0, 64 -0.90), так і без них (4, 8% проти 6, 1%; ВР 0, 78; 95% ДІ 0, 63 - 0, 97). У дослідженні PLATO тікагрелор також зменшував ризик смерті, ІМ або інсульту у пацієнтів, що отримували (10, 0% проти 11, 1%, ВР 0, 90; 95% ДІ 0, 76 1, 07), або не отримували (9, 7% проти 11, 9%, ВР 0, 82; 95% ДІ від 0, 74-0.92) інгібітори ГП рецепторів IIb/IІIa [132]

Загалом доцільно поєднувати інгібітори ГП рецепторів IIb/IІIa з АСК та інгібіторами рецепторів P2Y₁₂ у пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST, що підлягають ЧКВ, з високим ризиком процедурного ІМ і при відсутності ризику кровотеч.

Інгібітори глікопротеїнових IIb/IІIa рецепторів і додаткова антикоагулянтна терапія

У більшості досліджень, які демонструють переваги інгібіторів ГП рецепторів IIb/IIІa, використовували антикоагулянти. Декілька досліджень за участю пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST і оглядових досліджень показали, що НМГ, переважно еноксапарин, можна безпечно поєднувати з інгібіторами ГП рецепторів IIb/IІIa без зменшення ефективності. У OASIS-5 інгібітори ГП рецепторів IIb/IIІa поєднувалися з АСК, клопідогрелем і фондапаринуксом у 1308 пацієнтів або еноксапарином у 1273 пацієнтів [164] У цілому, випадки ускладнень у вигляді кровотеч було менше при застосуванні фондапаринуксу порівняно з еноксапарином (див. розділ 5.3). У дослідженні ACUITY бівалірудин та НФГ/НМГ мали однакову ефективність і безпечність при поєднанні з АСК, клопідогрелем та інгібіторами ГП рецепторів IIb/ІIIa [165]. Кількість ішемічних подій при використанні комбінації бівалірудину та інгібіторів ГП рецепторів IIb/IIІa не відрізнялась від такої при самостійному введенні бівалірудину, втім застосування комбінації асоціювалося із вищою частотою розвитку великих кровотеч [166]. Тому така комбінація не рекомендується для широкого використання.

Дозування інгібіторів глікопротеїнових IIb/IІIa рецепторів

Використання інгібіторів ГП IIb/IIІa рецепторів у реальній клінічній практиці оцінювалося за даними декількох регістрів. При цьому спостерігали високу частоту великих кровотеч [167, 168]. До чинників, що збільшували ризик кровотеч, були похилий вік, жіноча стать, ниркова недостатність, мала маса тіла, цукровий діабет і застійна серцева недостатність. Таким чином, частота кровотеч у клінічних дослідженнях не відображає ситуації у реальному житті, коли у пацієнтів спостерігають збільшення кількості супутніх патологій.

Інгібітори глікопротеїнових IIb/IIІa рецепторів та аортокоронарне шунтування

Необхідність проведення операції АКШ під час прийому інгібіторів ГП рецепторів IIb/IIІa потребує відповідних заходів для забезпечення адекватного гемостазу та призупинення прийому цих препаратів до або, якщо неможливо, під час операції. Ептифібатид і тирофібан мають короткий період напівжиття (~2 год.), тому функція тромбоцитів може відновитися до кінця операції АКШ. Відновлення агрегації тромбоцитів після припинення інфузії абсиксимабу триває близько 48 год. Введення свіжозамороженої плазми або кріопреципітату самостійно або в комбінації з трансфузією тромбоцитів використовується для лікування геморагічних ускладнень.[169]