Тікагрелор

Тікагрелор належить до нового хімічного класу речовин, циклопентилтріазолопіримідінів. Він є пероральним зворотним інгібітором P2Y₁₂ рецепторів тромбоцитів з періодом напіввиведення у плазмі крові ~12 год. Вміст тікагрелору (і в меншій мірі його активного метаболіту) у плазмі крові визначає рівень блокування P2Y₁₂ рецепторів. Тікагрелор діє швидше і має більш стійкий ефект, при цьому функція тромбоцитів відновлюється швидше, ніж при застосуванні клопідогрелю (Таблиця 8) [131]. Тікагрелор підвищує рівень ліків, що метаболізуються через CYP3A, наприклад сімвастатину, у той час, як інгібітори CYP3A, такі як дилтіазем, підвищують його концентрацію і тривалість дії.

Таблиця 8. Порівняння інгібіторів рецепторів P2Y₁₂

^а 50 % інгібування агрегації тромбоцитів.

У дослідженні PLATO пацієнти з помірним або високим ризиком ГКС без елевації сегмента ST (із запланованим консервативним або інвазивним втручанням) або ІМ з елевацією сегмента ST із запланованим первинним ЧКВ були рандомізовані і розподілені на групи, що отримували клопідогрель (навантажувальна доза 300 мг, потім у дозі 75 мг щоденно), або тікагрелор (навантажувальна доза 180 мг, потім у дозі 90 мг двічі на день) [132]. Пацієнти, яким планували проведення ЧКВ, в залежності від призначеного лікування отримували додатково 300 мг клопідогрелю (сумарна навантажувальна доза 600 мг) або 90 мг тікагрелору, якщо пройшло > 24 год. після початкової навантажувальної дози. Лікування тривало до 12 місяців (мінімальний термін лікування – 6 місяців і середня тривалість призначення препарату – 9 місяців) [132]. ІМ без елевації сегмента ST або нестабільну стенокардію діагностували у 11 067 пацієнтів. В загальній групі хворих частота досягнення комбінованої первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, ІМ або інсульт) склала 11, 7 % у групі клопідогрелю і 9, 8 % у групі тікагрелору (ВР 0, 84; 95 % ДІ 0, 77-0, 92; P< 0, 001). При цьому рівень смерті від судинних причин при застосуванні тікагрелору зменшився з 5, 4 до 4, 0 % (ВР 0, 79; 95 % ДІ 0, 69-0, 91; Р=0, 001), розвиток ІМ - з 6, 9 до 5, 8 % (ВР 0, 84; 95 % ДІ 0, 75–0, 95; P=0, 005), однак суттєвих змін щодо частоти розвитку інсульту між групами не спостерігали (1, 3 % проти 1, 5 %; Р=0, 22). Частота тромбозу стентів зменшилися з 1, 9 до 1, 3 % (Р< 0, 01), а загальна смертність – з 5, 9 до 4, 5 % (P< 0, 001). Частота розвитку великих кровотеч за критеріями PLATO у групах клопідогрелю і тікагрелору не відрізнялася (11, 2 та 11, 6 % відповідно, Р=0, 43). Частота розвитку великих кровотеч, не пов’язаних із АКШ, в групі клопідогрелю становила 3, 8 %, у групі тікагрелору – 4, 5 % (ВР 1, 19; 95 % ДІ 1, 02-1, 38; P=0, 03), натомість, частота розвитку великих кровотеч, пов’язаних із АКШ, була однаковою в обох групах (7, 9 та 7, 4 %, відповідно; P=0, 32). Кількість невеликих кровотеч при застосуванні тікагрелору була вищою порівняно з клопідогрелем. Групи не відрізнялися за кількістю фатальних кровотеч (0, 3 % в обох групах). Терапія тікагрелором мала найбільшу ефективність у хворих з позитивним першим тестом на тропонін (10, 3 % проти 12, 3%; ВР 0, 85; 95 % ДІ 0, 77-0, 94) та у пацієнтів діагнозом ІМ без елевації сегмента ST (11, 4 % проти 13, 9 %; ВР 0, 83; 95 % ДІ 0, 73-0, 94). В той же час у хворих з негативним початковим тестом на тропоніни та з діагнозом нестабільної стенокардії додаткових переваг виявлено не було. При використанні тікагрелору зменшення кількості тромбозів стентів відмічали вже на ранніх етапах лікування [133], проте ефект щодо попередження ІМ та смерті поступово збільшувався протягом 12 місяців лікування [132].

Побічні ефекти тікагрелору. Крім підвищення частоти розвитку малих або великих кровотеч, не пов’язаних із АКШ, побічними ефектами тікагрелору є задишка, збільшення частоти шлуночкових пауз, і безсимптомне збільшення вмісту сечової кислоти [132, 135, 136]. Задишку, що виникає на фоні лікування тікагрелором, відзначають найчастіше (до 15 %) впродовж першого тижня лікування, вона може бути постійною або минущою аж до припинення лікування, проте лише зрідка є причиною припинення лікування [132, 137]. Задишка не пов’язана із погіршенням серцевої чи легеневої функції [137]. Шлуночкові паузи, що реєструють на фоні прийому тікагрелору, в основному складаються з нічних синоатріальних блокад. Пацієнтам з синдромом слабкості синусового вузла чи атріо-вентикулярною блокадою 2-го або 3-го ступенів призначають тікагрелор з обережністю, якщо не встановлений кардіостимулятор. Механізм виникнення задишки та шлуночкових пауз досі не з’ясований [137]. Прийом тікагрелору супроводжувався деяким підвищенням рівня креатиніну у сироватці крові, але цей ефект нівелювався через місяць після припинення лікування [132]. Частота розвитку шлунково-кишкових розладів і висипань була однаковою при використанні тікагрелору і клопідогрелю [136]