Особенности дей-я лекарственных ср-в при повторном применении. Понятие о кумуляции, привыкании, сенсибилизации и лекарственной зависимости.

Эффекты лекарственных ср-в при повторном приме­нении. В клинических условиях существует не много случаев, когда ЛС применяются однократно. Это встречается при оказа­нии неотложной помощи, когда единственное введение препара­та позволяет вывести пациента из патологического состояния. При этом последующего (повторного) назначения препарата мо­жет и не потребоваться.

Чаще же всего ЛС назначают повторно. При этом могут на­блюдаться следующие типы реакций:

а) толерантность (привыкание) — при этом эффективность фармакотерапии данным препаратом снижается, что создает ус­ловия для повышения дозы препарата или поиска альтернативно­го ЛС или метода лечения. Толерантность может быть наследст­венно обусловленной (истинная толерантность: напри­мер, на некоторых больных бронхиальной астмой не действует адреномиметик сальбутамол, но зато они хорошо «реагиру­ют» на фенотерол), а может быть связана с наличием «техниче­ских» проблем, затрудняющих реализацию фармакологического дей-я препарата (ложная толерантность): например, задержка жидкости и Na+ в кровяном русле, свойственная клони-дину, снижает его гипотензивное дей-е; бронхиальная обструк­ция, связанная с накоплением мокроты в просвете бронхов, трудно поддается лечению ингаляторными адреномиметиками.

Одной из причин толерантности может быть индукция микросомальных ферментов печени, о чем уже говорилось в соответст­вующем разделе.

Различают и вариант быстрой толерантности, например к эфедрину, когда данное явление может развиться уже на второе введение препарата. Это называют тахифилаксией.

Для коррекции толерантности лекарственные препараты ме­няют, делают перерывы в лечении, избегают трафаретного под­хода при назначении лекарств, увеличивают дозы препаратов или изменяют путь их введения;

б) лекарственная зависимость - при повторных приемах не­которых ЛС, которые способны вызывать приятные ощущения, у больных появл-я желание вновь испытать их. При этом воз­никает неудержимое стремление к повторному приему этого ЛС, которое и обозначается термином «лекарственная зависимость». Данное явление может наблюдаться при употреблении опиоид-ных анальгетиков, транквилизаторов. Постепенно развивается синдром лишения (абстиненция). Под ним понимают состояние, когда отсутствие в орг-ме препарата такого типа сопровожда­ется комплексом нарушений в деятельности сердечно­сосудистой, пищеварительной, ЦНС и других систем;

в) синдром отмены - возникает при внезапном прекращении приема ЛС в следующих случаях:

► после прекращения обычной патогенетической фармакоте­рапии (например, обострение ИБС - нитраты, р-адреноблокаторы), синдром тромбоэмболии (антикоагу­лянты);

► у при отмене ЛС, способных вызвать синдром абстиненции (наркотики, транквилизаторы, психостимуляторы и др.);

► при завершении терапии ЛС, аналоги которых вырабаты­ваются в орг-ме (глюкокортикостероиды, тиреоидные гормоны); прием данных препаратов может приводить к подавлению выработки эндогенных аналогов (гормонов), что и сопровождается лекарственной зависимостью;

г) синдром рикошета - представляет собой некоторую разно­видность синдрома отмены. Например, увеличение продукции соляной кислоты при отмене циметидина, бронхоспазм при на­значении р2-адреномиметиков;

д) кумуляция — это явление, протекающее с усилением фарма­кологического дей-я ЛС и возникающее за счет накопления ни самого в-ва (материальная кумуляция), или его эффектов (функциональная кумуляция). В основе материальной кумуляции может лежать замедление метаболизма, связанное с ингибированием микросомальных ферментов печени, а также способность некоторых лекарств интенсивно связываться с белками крови. Имеют место и другие причины, например патология органов элиминации (печень и почки);

е) лекарственная аллергия — развивается на фоне предвари­тельной сенсибилизации орг-ма лекарством-антигеном.

Критерии оценки клин-й эффективности лекарст­венных ср-в. Одной из важных задач клин-й фарм-ии явл-я разработка доступных и достаточно информатив­ных критериев оценки эффективности и безопасности использо­вания ЛС в клинике. К сожалению, не для всех ЛС они сущест­вуют, на что имеется целый ряд объективных причин.

Выделяют несколько групп критериев, используемых на практике:

а) клинические критерии - это изучение динамики возникно­вения и исчезновения симптомов болезни у пациента, основанное на анализе жалоб и общего состояния больного, данных осмотра и физикального обследования (например, аускультации, перкус­сии, пальпации и др.);

б) лабораторные критерии — это изучение клинических ана­лизов крови, мочи и других биологических жидкостей, биохими­ческих, бактериологических и иммунологических показателей, опр-е концентрации ЛС в крови;

в) инструментальные критерии — это изучение результатов электрокардиографических, электроэнцефалографических, спирографических, рентгенологических и других методов исследо­вания;

г) переносимость ЛС - активное выявление у пациентов не­желательных реакций, связанных с приемом ЛС, и создание ус­ловий для безопасного проведения ФТ.

2. Стимуляторы дыхания прямого дей-я: кофеин, коразол, бемегрид, кордиамин. Показания к применению. Пути введения.

К аналептикам относятся кофеин, коразол, кордиамин, бемегрид, стрихнин.

Бемегрид (агипнон) — высокоактивный аналептик синтетического происхождения. Оказ-т стимулирующее влияние на дыхание и кровообращение, проявляет весьма выраженный антагонизм по отношению к угнетающему дей­ствию на ЦНС снотворных в-в (особенно барбитуратов) и ср-в для наркоза. Как антагонист этих в-в беме­грид по активности превосходит многие из существующих аналептиков (кофеин, коразол и др.).

Применяют бемегрид для стимуляции жизненно важных функций в случае их угнетения при шоке, коллапсе, асфик­сии, легких отравлениях снотворными в-вами. Как и другие аналептики, при передозировке бемегрид вызывает судороги.

Кофеин — алкалоид, содержащийся в листьях чая, семенах кофе, орехах кола. Относится к производным ксантина, которые в химическом отношении близки к некоторым продуктам обмена в-в орг-ма человека и животных.

По фармакологическим свойствам кофеин м/о рас­сматривать как психостимулятор и как аналептик, поскольку он Оказ-т стимулирующее дей-е как на психическое состояние, так и на жизненно важные функции — дыхание и кровообращение.

Психостимулирующее дей-е кофеина выражается в том, что он повышает умственную и физическую работоспо­собность, уменьшает чувство усталости и потребность в сне. Этот эффект кофеина связан с его воздей-ем на кору головного мозга. Как показали исследования И. П. Павлова и его сотрудников, кофеин усиливает проц-ы возбуждения в коре головного мозга. Характер дей-я кофеина на кору головного мозга во многом определяется правильным выбо­ром дозы препарата в зависимости от типа высшей нервной деятельности пациента. Назначение кофеина в больших до­зах лицам со слабым типом высшей нервной деятельности может привести к истощению нервных кл. и возникно­вению нервно-психических расстройств. Аналогичное явление имеет место при злоупотреблении кофеином или продукта­ми, содержащими его (чай, кофе).

Аналептические свойства кофеина проявляются стимуля­цией дыхания и кровообращения. Возбуждая дыхательный центр, кофеин увеличивает частоту и объем дыхательных движений. В мех-ме возбуждающего влияния кофеина на дыхание решающее значение имеет его способность по­вышать чувствительность дыхательного центра к углекислоте, кот-я явл-я естественным физиологическим стимулято­ром кл. этого центра.

Кофеин Оказ-т выраженное стимулирующее влияние на сердечно-сосудистую систему. Прежде всего следует от­метить, что на сердце кофеин Оказ-т прямое стимули­рующее дей-е и вызывает увеличение частоты и силы сердечных сокращений.

Влияние кофеина на артериальное давление неоднозначно и зависит от его исходного уровня. При значительном сни­жении артериального давления (шок, коллапс) кофеин по­вышает его, но при нормальном артериальном давлении не изменяет его уровня. Это объясняется тем, что на тонус кровеносных сосудов кофеин может оказывать как прямое, так и опосредованное ч/з сосудодвигательный центр, т. е. центральное влияние. Прямое дей-е кофеина на сосуды по своему характеру явл-я сосудорасширяющим, а цент­ральное — сосудосуживающим. При патологических состоя­ниях, когда артериальное давление резко снижено, преобла­дает центральное (сосудосуживающее), дей-е кофеина. В этих случаях благодаря усилению работы сердца и суже­нию сосудов (в основном сосудов брюшной полости) кофеин повышает уровень артериального давления. При нормальном давлении преобладает прямое (сосудорасширяющее) дей-е кофеина на сосуды скелетных мышц, сердца, головного мозга и почек, поэтому, несмотря на усиление работы сердца, артериальное давление существенно не меняется.

Кофеин Оказ-т мочегонное дей-е, однако его спо­собность повышать мочеотделение существенного практичес­кого значения не имеет, т.к. в этом отношении кофеин по своей активности значительно уступает современным мо­чегонным ср-вам.

Кофеин используют в качестве аналептика при состоя­ниях, сопровождающихся угнетением дыхания и кровообра­щения, например при шоке, коллапсе.

В комбинации с ненаркотическими анальгетиками и дру­гими ср-вами (например, в составе таблеток «Аскофен», «Новомигрофен», «Пираминал» и др.) кофеин применяют при мигрени и головной боли иного происхождения.

Кофеин отличается весьма малой токсичностью. Вместе с тем в больших дозах он может вызывать некоторые побоч­ные эффекты: бессонницу, возбуждение, сердцебиение, рвоту (при приеме внутрь).

Кофеин не следует назначать лицам, страдающим бессон­ницей, повышенной психической возбудимостью. Он проти­вопоказан при выраженной гипертонии, атеросклерозе, неко­торых болезнях сердца и при глаукоме.

Коразол — синтетический препарат, отличающийся от кофеина по химическому строению.

Возбуждающее дей-е коразола на ЦНС проявл-я прежде всего в отношении дыхательного и сосудодвигательного центров. Благодаря этому коразол повышает артери­альное давление и усиливает дыхание. В отличие от ко­феина коразол не Оказ-т прямого дей-я на сердечно­сосудистую систему. В больших дозах коразол возбуждает моторные центры головного мозга и вызывает клонические судороги.

Применяется коразол в качестве аналептика при угнете­нии дыхания и кровообращения (асфиксия, шок, коллапс).

Коразол противопоказан при гипертонии, тяжелых орга­нических заболеваниях сердца, туберкулезе, а также пациен­там с наклонностью к судорожным реакциям.

Кордиамин по фармакологическим свойствам близок к коразолу. Отличается от него по химическому строению и обладает меньшей активностью. На возбудимость центров продолговатого мозга Оказ-т преимущественно прямое и частично рефлекторное (ч/з рецепторы синокаротидной зоны) влияние. На сердечно-сосудистую систему прямого дей-я не Оказ-т.

Применяется кордиамин, так же как коразол, при угне­тении дыхания и кровообращения.