Клональные теории происхождения и эволюции опухоли

Важнейшим в онкогенезе является вопрос о том, развивается ли злокачественная опухоль при малигнизации одной клетки или нескольких. Ответ на этот вопрос неоднозначен, так как, хотя большинство опухолей и имеет моноклоновое происхождение, существует небольшое число опухолей, формирующихся из не­скольких клеток.

Теория моно к л оно в о г о происхождения опухолей. У большинства опухолей такое происхождение доказывается наблюдениями неоплазм у женщин, гетерозигот­ных по изоформе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Известно, что ген Г-6-ФДГ локализуется в Х-хромосомах, одна из которых получена от матери, а другая от отца. Одна из двух Х-хромосом, содержащихся в каждой клетке, инактивируется на стадии бластоцисты, и в клетке остается единственная Х-хромо-сома, кодирующая ту или иную изоформу Г-6-ФДГ. Это приводит к тому, что все клетки женского организма подразделяются на две группы в зависимости от изоформы Г-6-ФДГ. Описанная ге­терогенность по Г-6-ФДГ свойственна многим женщинам негри­тянского происхождения. При этом установлено, что развиваю­щиеся у них опухоли состоят из клеток только одного вида по изоформе Г-6-ФДГ, т.е. имеют моноклоновое происхождение. Методом инактивации Х-хромосомы доказано моноклоновое происхождение аденом и карцином толстой кишки, аденом око­лощитовидной железы. При хроническом миелолейкозе имеется другой маркер моноклонового происхождения опухолевых кле­ток — филадельфийская хромосома, при Т- и В-клеточных лимфомах и лейкозах — специфические перестройки генов Т- и В-рецепторов, выявляемые с помощью блот-анализа ДНК. Моно­клоновое происхождение сопровождается ростом опухоли на на­чальной стадии развития в виде одного узла — т.е. имеет место уницентрической характер роста.

Однако моноклоновость уже развившейся опухоли может быть результатом не моноклонового ее происхождения, а возни­кать в итоге селекции наиболее злокачественного клона опух⁰' левых клеток и вытеснения им менее злокачественных клонов-

Теория поликлонового происхождения опухолей. Поликлоновое происхождение опухолей встреча­ется значительно реже, чем моноклоновое, и характерно для опу­холей с мультицентричным характером роста, таких как полипоз толстой кишки, мультицентрический рак молочной железы и пе­чени и др.

Мультицентрический характер роста может обусловливать и формирование единого узла опухоли при близком расположении _и слиянии нескольких очагов роста. Это положение впервые обосновал Willis в своей теории опухолевого поля (1967). Согласно данной теории, возможно образование одновре­менно нескольких очагов пролиферации клеток с их последую­щей трансформацией. По мере роста опухолевые очаги сливают­ся. При этом опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.

В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция [Nowell P., 1988], т.е. могут появлять­ся новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций, что приводит к поликлоновости опухоли и доминированию наиболее агрессивных клонов как итог клональной селекции. Доброкачественные опухоли характе­ризуются доминированием опухолевых клеток одного клона на протяжении всего существования, в то время как в злокачествен­ных опухолях постоянно прогрессирует поликлоновость, особен­но при низкодифференцированных высокозлокачественных ва­риантах. Теория клональной эволюции может помочь в объясне­нии не только прогрессии злокачественной опухоли и метастазирования, но также дать ответы на следующие вопросы: почему в опухолях может возникать феномен " метаплазии" — изменения дифференцировки клеток на отдельных участках? Как может усиливаться злокачественность опухоли со временем или особен­но после проведения противоопухолевой терапии? Почему воз­никают устойчивые к противоопухолевым воздействиям опухоли спонтанно и после терапевтических воздействий (феномен мно­жественной лекарственной устойчивости опухоли).