Антигистаминные средства. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Использование в стоматологической практике.

Антигистаминные препараты — группа лекарственных средств, осуществляющих конкурентную блокаду рецепторов гистамина в организме, что приводит к торможению опосредуемых им эффектов. В настоящее время выделяют три группы препаратов (соответственно блокируемым ими рецепторам):

§ H1-блокаторы — используются при терапии аллергических заболеваний.

§ H2-блокаторы — используются при лечении заболеваний желудка (способствуют снижению желудочной секреции).

§ H3-блокаторы — используются в терапии неврологических заболеваний.

Классификация:

1-е поколение - действуют на периферические и центральные H₁-гистаминорецепторы, вызывают седативный эффект, не обладают дополнительным антиаллергическим действием.

бамипин (Soventol, мазь)

диметинден (Fenistil)

дифенгидрамин (Dimedrol, Benadryl)

клемастин (Tavegyl)

мебгидролин (Diazolin, Omeril)

2-е поколение - действуют на гистаминовые рецепторы и стабилизируют мембрану тучных клеток.

кетотифен (Zaditen и др.)

3-е поколение - действуют только на периферические H₁-гистаминорецепторы, не вызывают седативного эффекта, стабилизируют мембрану тучных клеток и оказывают дополнительное противоаллергическое действие.

акривастин (Semprex)

астемизол (Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)

терфенадин (Trexyl, Teridin, Tofrin)

фексофенадин (Telfast)

Механизм действия и фармакологические эффекты
Механизм действия антигистаминных препаратов состоит в блокировании ими Н1-рецепторов гистамина. АГЛС, в частности фенотиазины, блокируют такие эффекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, повышение проницаемости сосудистой стенки и т.д. В то же время эти препараты не снимают стимулируемую гистамином секрецию соляной кислоты в желудке и вызванные гистамином изменения тонуса матки. Классические Н1-антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1-ре-цепторов. Их связывание с рецепторами быстрое и обратимое, поэтому для достижения фармакологического эффекта необходимы достаточно высокие дозы препаратов. Вследствие этого чаще проявляются нежелательные эффекты классических АГЛС. Большинство препаратов I поколения оказывает кратковременное действие, поэтому необходим их прием 3 раза в день. Практически все АГЛС I поколения, помимо гистаминовых, блокируют и другие рецепторы, в частности холинергические мускариновые рецепторы..

Основное применение – лечение аллергических заболеваний

Побочные эффекты:

· 1 поколение - Сонливость.Головокружение.Нарушения координации.Снижение способности концентрировать внимание.Повышение или снижение аппетита.Тошнота.Рвота.Диарея.

· 2 поколение - может наблюдаться кардиотоксический эффект, обусловленный блокадой калиевых каналов кардиомиоцитов и проявляющийся удлинением интервала QT на ЭКГ.

· 3 поколение - Повышенная утомляемость.Сухость во рту.Головная боль.Тахикардия.Повышение активности ферментов печени.Увеличение концентрации билирубина.Аллергические реакции

Ингаляционные наркотические средства (летучие жидкости). Местное, рефлекторное и резорбтивное действие. Механизм и последовательность действия на центральную нервную систему, периоды наркоза. Осложнения, меры профилактики и помощи. Характеристика отдельных препаратов. Использование эфира стоматологии.

В эту группу входят летучие жидкости и газы, которые применяют путем вдыхания. Для облегчения вдыхания паров используют специальные маски, которые надевают на лицевую часть либо на верхнюю челюсть животного. Для наркотизации газами (азота закись, циклопропан) требуется специальная аппаратура.
После ингаляции наркозное средство достигает легочных альвеол и благодаря создаваемой ими большой всасывательной поверхности быстро диффундирует в кровь и ею разносится по организму. Поскольку наркозные средства липофильны, они свободно проходят гематоэнцефалический барьер и специфически влияют на центральную нервную систему. Распределение ингаляционных наркотиков зависит от интенсивности поступления их в кровь: при быстром нарастании концентрации во вдыхаемом воздухе они накапливаются преимущественно в нервной ткани, при медленном это преимущество уменьшается и вещества распределяются в организме более равномерно. Медленное нарастание концентрации наркотика во вдыхаемом воздухе ведет к удлинению нежелательной стадии кажущегося возбуждения; при быстром нарастании концентрации эта стадия короче, но зато усиливается раздражающее действие паров на слизистые оболочки дыхательных путей и возможны рефлекторная остановка сердца и прекращение дыхания. Чтобы не произошла остановка сердца, за 15—-20 мин до ингаляции наркотика человеку вводят подкожно атропин, выключающий передачу к сердцу по вагусу тормозных влияний. Во время наркотизации следят за тем, чтобы наносимая на маску жидкость не попала в ротовую полость и носовые ходы. Ингаляционные наркозные средства быстро выводятся из организма преимущественно через дыхательные пути. Это происходит сразу же, как только их концентрация во вдыхаемом воздухе становится меньше, чем в крови. Благодаря этому глубиной ингаляционного наркоза легко управлять.

следствием высказанного действия ЛС является нарушение структурно-функциональной организации ферментов дыхательной цепи в мембранах митохондрий и, возможно, перемещения через мембраны крупных ионов. В результате снижается интенсивность дыхания клеток, потребление О₂ мозгом и организмом в целом, снижается продукция АТФ.
Наряду с изложенным резорбтивным действием, средства для наркоза оказывают местное действие (эфир) и рефлекторное (возбуждение рефлексов верхних дыхательных путей – угнетение дыхания, повышается тонус сосудов, повышается АД; Рефлекс с нижних дыхательных путей – учащение ЧДД, ЧСС, снижение тонуса сосудов, понижение АД).

Последовательность выключения: головной мозг—спинной мозг—центры продолговатого мозга (дыхательный центр, сосудодвигательный центр).
Принято считать, что принципиальный механизм ингаляционного и неингаляционного наркоза един, хотя в деталях действие отдельных препаратов на ЦНС различается. При изучении М.Д. препаратов данной группы, существовало несколько теорий:
Теория Насонова – при изучении клеточного и органного наркоза:

1. клеточный наркоз — требует значительно большего количества наркотических средств. Теория Насонова (теория паранекроза) — наркоз (клеточный) наступает на границе жизни и смерти, поэтому получил название паранекроза.
2. органный наркоз — требует значительно меньшее количество наркотических средств; явления некроза не развивается. Характерным для наркоза является его обратимость, через некоторое время все функции восстанавливаются. Глубина наркоза—зависит от его концентрации.

Однако для объяснения механизма взаимодействия анестетиков с клетками широко привлекаются физико-химические закономерности. Наиболее жизнеспособной оказалась липоидная - теория Овертона-Мейера и усовершенствована Н.В. Лазаревым, которая состоит из 3 постулатов:

1. все липофильные химически инертные соединения обладают свойством анестетиков.
2. сила наркотического действия пропорциональна липофильности.
3. ЦНС весьма богатая липидами ткань, склонна избирательно сорбировать анестетики, которые накапливаются в ее мембранах.

Накопление анестетиков в гидрофобных зонах мембран ведет к изменению тонкой структуры липидной фазы и ассоциированных с липидами белков, что сопровождается нарушением ряда свойств мембран. В результате внедрения молекул анестетика липидная основа набухает, в результате чего суживаются ионные каналы. Ионы Na имеют значительно большую гидратную оболочку, чем ионы K, поэтому в фазу возбуждения Na не проникает в клетку, нарушается процесс деполяризации, и при отсутствии передачи импульса развивается наркотическое состояние.
Кроме того, страдает также выход медиаторов ЦНС из гранул или везикул через пресинаптическую мембрану.

Независимо от индивидуальных особенностей больных, в клинической картине наркоза удается выделить следующие стадии, последовательно сменяющие друг друга по мере углубления наркотического сна (на примере эфира):
1 – стадия аналгезии. Обычно продолжается 6-10 минут, характеризуется постепенной утратой болевых ощущений при частичном сохранении тактильной, температурной чувствительности и сознания. Частично развивается амнезия. Несколько повышена ЧСС. Раздражающее действие на слизистые дыхательных путей. Это протекает за счет того, что малые концентрации ЛС избирательно угнетают афферентный вход в активирующую систему ствола мозга. Кроме того, отмечается выброс эндогенных анальгетиков. В эту стадию проводить операцию нельзя.
2 – стадия возбуждения. Продолжается 1-3 минуты, проявляется двигательным беспокойством, речевым возбуждением, нарушением дыхания. Сознание утрачено, все виды рефлексов повышены, любое раздражение усиливает симптомы этой стадии, тонус скелетной мускулатуры повышен. Как свидетельствуют результаты исследований этой стадии И.П. Павлова, это протекает за счет угнетения корковых нейронов – снятия тормозных влияний коры на нижележащие отделы мозга; усиление потока афферентных импульсов с верхних дыхательных путей, сосудов, легких, рецепторы которых раздражаются эфиром. Любое вмешательство противопоказано в эту стадию, а задача анестезиолога – максимально быстро пройти эту стадию (увеличить концентрацию эфира).
3 – стадия хирургического наркоза. Это время проведения оперативного вмешательства. Наступает по мере углубления наркоза. Возбуждение коры ослабевает, и наркотическое угнетение распространяется на кору и нижележащие отделы ЦНС. Наступление этой стадии характеризуется: дыхание ритмичное, глубокое, нормализация АД, пульс урежается, тонус мышц снижен. Различают три уровня наркоза:
– Легкий наркоз – сознание и ощущение боли утрачены. Дыхание активное, при помощи межреберных мыщц и диафрагмы. Зрачки умеренно сужены, (гипоксии нет), АД в норме.
Повышение концентрации наркотического средства – зрачки расширены, реакция на свет вялая (повышается гипоксия), АД в норме, пульс не изменен (несколько снижен), снижена амплитуда дыхательных движений. Тонус мышц передней брюшной стенки понижен. Большинство операций проводятся на данном уровне наркоза.
- Глубокий наркоз - дальнейшая гипоксия, зрачки расширены, АД понижено, амплитуда дыхательных движений снижена, угнетение жизненно важных центров, тонус мышц не определяется. Глубокое угнетение процессов в коре головного мозга. Этот уровень непосредственно граничит с передозировкой. Особое внимание необходимо анестезиологу, т.к. может быть резкое изменение дыхания и снижение АД.
Не рекомендуется его достижение, так как газообмен сильно снижается, ЦНС и рефлексы угнетаются, зрачки сильно расширены.
- Передозировка – максимальное расширение зрачков, дыхание не определяется, тонуса мышц нет, на ЭЭГ – небольшие колебания потенциала, рефлексы отсутствуют
4 – стадия пробуждения. Начинается сразу после прекращения вдыхания анестетика. Длительность 20-40 минут, но бывает (до нескольких часов) посленаркозная депрессия. 92% эфира выводится легкими, а 8% - кожей, почками, кишечником. Восстановление рефлексов – в обратной последовательности их исчезновению.

Наиболее часто при наркозе встречаются осложнения со стороны системы дыхания, что приводит к развитию кислородного голодания (гипоксии).

Встречаются следующие виды гипоксии: дыхательная гипоксия — вследствие остановки дыхания (апноэ) или затруднения поступления воздуха в легкие, из-за спазма гортани (ларингоспазма), закупорки дыхательных путей рвотными массами, слизью, из-за перегиба интубационной трубки и т. п.; анемическая гипоксия — вследствие уменьшения количества гемоглобина; циркуляторная гипоксия — вследствие сердечно-сосудистой недостаточности; тканевая гипоксия —вследствие нарушения тканевого дыхания, например, при отравлениях синильной или цианистой кислотой. Для предупреждения гипоксии следует устранить причины, которые могут ее вызвать.

Дыхательная гипоксия чаще всего бывает из^— за ларингоспазма и апноэ. Причиной развития ларингоспазма может быть раздражение парами эфира, инородными телами (неумелая интубация трахеи) и т. д. Это осложнение особенно часто имеет место при масочном ингаляционном наркозе. При интубационном наркозе ларингоспазм наблюдается иногда после удаления интубационной трубки. Апноэ также может наступить из-за раздражения дыхательных путей или бывает следствием передозировки применяемых при наркозе средств. Для предупреждения этого осложнения необходимо вводить наркотические вещества дозированно. Угнетение дыхания при глубоком наркозе наступает посте пенно, что позволяет отличить его от внезапно наступившего угнетения дыхания при нарушении свободной проходимости дыхательных путей.

При апноэ следует немедленно прекратить наркоз и операцию и приступить к оживлению — искусственному дыханию, инъекции веществ, возбуждающих сосудодвигательный и дыхательный центры.

Анемическая гипоксия чаще всего бывает следствием крово-потери. Лечение ее состоит в переливании крови.

Сердечно-сосудистая недостаточность при наркозе проявляется в виде учащения пульса (тахикардии), замедления его (брадикардии), нарушения ритма сердечных сокращений (аритмии), понижением артериального давления (гипотензия— гипотония) и повышением его (гипертензия — гипертония).

Тахикардия может наступить, например, вследствие введения больших доз атропина сульфата.

Брадикардия и аритмия часто наблюдаются при передозировке эфирного, фторотанового наркоза, при избытке в газовой смеси углекислого газа.

Гипертензия может быть также следствием недостаточного удаления С0₂, сопутствует стадии возбуждения эфирного наркоза, наблюдается при неумелой премедикации.

Гипотензия наступает вследствие появления острой сердечной и сосудистой слабости, часто от кислородного голодания, при недостаточной подаче кислорода и при введении больших доз нейроплегических средств (димедрол, дипразин и др.), иногда может быть следствием слишком поверхностного наркоза и, наконец, наступает при массивной кровопотере.

Крайней формой нарушения кровообращения является остановка сердца. Она может наступить рефлекторно вследствие раздражения блуждающего нерва, но чаще возникает на фоне гипоксии и гиперкапнии.

Признаками остановки сердца являются: отсутствие пульса на больших артериях, резкая бледность, расширенные зрачки и отсутствие их реакции на свет.

Предупреждение всех форм нарушения кровообращения при наркозе состоит в правильной подготовке больного к нему, умелом его проведении, применении по показаниям сердечно-сосудистых средств. Резкая гипотония иногда требует переливания крови; тахикардия — введения новокаинамида. При остановке сердца следует немедленно прекратить наркоз, операцию и приступить к оживлению: быстро поднять ножной конец стола, произвести массаж сердца (непрямой, иногда прямой), внутриартериальное нагнетание крови и искусственное дыхание.

Показателями эффективности проводимых мероприятий служат появление пульса, порозовение кожи, сужение зрачка, возникновение самостоятельных сердечных сокращений.

В медицине эфир используется для наркоза, и общего обезболивания, а в стоматологии используется при пломбировании зубов.