Вопрос 56

Главным и основнымрегулятором ЦТК являетсяоксалоацетат, а точнее его доступность. Наличие оксалоацетата вовлекает в ЦТК ацетил-SКоА и запускает процесс.

ЦТК связан с предшествующими стадиями энергетического обмена (гликолиз, окисление ЖК и АК), поэтому механизмы регуляции этих процессов будут справедливы и для ЦТК:

1) ретроингибирование; 2) путем изменения концентрации субстрата на входе ЦТК; 3) аллостерическаярегуляция (с помощью НАД, НАДН2, АТФ); 4) ионная (pH, [Ca++]).

Так как цикл Кребса начинается со стадии ЩУК + ацетил КоА, то эти метаболиты и управляют интенсивностью ЦТК. Первым регуляторным фактором является концентрация ЩУК, которая в основном образуется из ПВК, ацетил КоА в принципе тоже:

+CO2 -CO2

ЩУК < ----- ПВК ------> ацетил КоА

ПВК же образуется из углеводов (Гл), поэтому при диабете или углеводном голодании наблюдается недостаток ПВК, а значит и ЩУК и ЦТК блокируются. Ацетил-КоА не является лимитирующим субстратом, т. к. в основном образуется при окислении ЖК.

Но в то же время ЩУК - конкурентный ингибитор сукцинатдегидрогеназы, поэтому при избытке ЩУК, ЦТК блокируется на 6 стадии (так называемое «щуковое торможение»). Это торможение можно убрать ГЛУ, который переаминирует ЩУК в АСП.

Второй регуляторный фактор - концентрация НАД и НАДН2. В живых системах концентрация НАД + НАДН2 = const. Любые факторы, ведущие к увеличению НАД.Н2 (гипоксия, алкогольная интоксик5ация) и дефициту НАД+ блокирует ЦТК. Следовательно, увеличение концентрации НАД+ при активной работе ДЦ стимулирует ЦТК. Так как АТФ является косвенно конечным продуктом ЦТК, то ее избыток блокирует ЦТК, а значит АДФ стимулирует ЦТК. (АДФ рассматривается как аллостерический активатор изоцитратдегидрогеназы).

Стимулятором ЦТК является также кислород, потому что он стимулирует распад АТФ.

Нормальная концентрация Ca2+ в клетке 10-7 моль. При увеличении концентрации кальция до 10-6 моль активируются дегидрогеназные реакции: пируватДГ, изоцитратДГ, альфа-КГДГ, а значит и ЦТК.

Цикл Кребса активируется при сердечной недостаточности. Это объясняется тем, что миокард не может самостоятельно убрать избыток Ca2+ и эту роль берут на себя митохондрии, возрастает потребность в кислороде.

Анаболическая функция — использование субстратов цикла на синтез органических веществ:

Из а-оксоглутарата (а-кетоглутарата) синтезируется 5-ти углеродная аминокислота глутамат, а затем из глутамата синтезируются глутамин, аргинин и пролин.

Из оксалоацетата(в нем 4 углеродных атома) синтезируется аспартат. Затем из аспартата синтезируется аспарагин.

Из сукцинил-КоА синтезируются порфирины и гем. Первая реакция синтеза порфирина - реакция конденсации сукцинил-КоА и аминокислоты глицина. В этой реакции конденсации, сопряженной с декарбоксилированием, образуется важный промежуточный продукт синтеза гема - 8-аминолевуленовая кислота.

Из оксалоацетата синтезируется глюкоза (процесс глюконеогенеза). Этот путь активируется при недостаточности глюкозы в клетке.