Нейролептические препараты

Клинико-фармакологическое действие. Нейролертики обладают широким спектром клинико-фармакологического действия, ослабляют реакции на внешние стимулы, уменьшают психомоторное возбуждение, аффективную напряженность и агрессивность. Наиболее заметно это проявляется у больных с продуктивными психопатологическими расстройствами (бред, галлюцинации, ав­томатизмы и др.), что и обусловливает терапевтическое действие при шизофрении и других психозах. Нейролептики усиливают (потенцируют) влияние снотворных препаратов, наркотиков, анальгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих средств. Большинству нейролептиков (производные фенотиазина, бутирофенона и др.) свойственны побочные эффекты в виде так называемого нейролептического синдрома с различной паркинсоноподобной симптоматикой.

Нейролептики изменяют нейрохимические (медиаторные) процессы в мозге: дофаминергические, адренергические, серотонинергические, ГАМКергические, холинергические, нейропептидные и др. Разные группы нейролептиков и отдельные препара­ты различаются по влиянию на образование, накопление, высво­бождение и метаболизм нейромедиаторов и их взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что существенно отража­ется на фармакологических свойствах.

Препараты группы фенотиазина, бутирофенона блокируют дофаминовые (D₂) рецепторы разных структур мозга. Полагают, что это обусловливает в основном антипсихотическую активность, тогда как угнетение центральных норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) — лишь седативную. С угнетением медиаторной активности дофамина в значительной мере связано не только антипсихотическое влияние нейролепти­ков, но и вызываемый ими «нейролептический» синдром (экстра­пирамидные расстройства).

Влияние на центральные дофаминовые рецепторы приводит к некоторым эндокринным нарушениям. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, эти препараты усиливают секрецию пролактина, а действуя на гипоталамус, тормозят секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.

Нейролептиком с выраженной антипсихотической активно­стью, но практически без экстрапирамидного действия является азалептин (синонимы: клозапин, лепонекс) — производное пиперазин-дибензодиазепина.

Большинство нейролептиков хорошо всасываются при приеме внутрь и введении внутримышечно, проникают через гематоэнцефалический барьер, но накапливаются в мозге в значительно мень­ших количествах, чем во внутренних органах (печени, легких), метаболизируются в печени и выделяются почками (частично че­рез кишечник). Они имеют относительно небольшой период полу­выведения и после однократного применения действуют непро­должительно. Созданы препараты пролонгированного действия (флуфеназин деканоат, флушпирилен, пимозид и др.), дающие при парентеральном введении или приеме внутрь длительный эффект.

Классификация. В зависимости от особенностей собственно психотропного действия, дополняющего антипсихотическое вли­яние выраженным седативным (левомепромазин, перициазин, клозапин, хлорпромазин, хлорпротиксен и др.) или активирую­щим, энергизирующим (амисульприд, карпипрамин, метофеназин, пимозид, тиоридазин, сульпирид и др.) эффектом, нейро­лептики условно подразделяют на препараты с преимущественно седативным или активирующим действием.

Наряду с этим специально выделяют группу нейролептиков с мощным антипсихотическим, малодифференцированным действи­ем. Их используют главным образом для купирования психомо­торного возбуждения и курсового лечения больных с психотиче­ской симптоматикой (галоперидол, дроперидол, зуклопентиксол, респеридон, тиопроперазин, трифлуоперазин, трифлуоперидол, флупентиксол). Особое место в терапевтической практике зани­мают нейролептики с пролонгированным действием [клопиксол-депо, пипотиазин, флуфеназин деканоат (модитен-депо), флуш-пирилен, фторфеназин-деканоат и др.].

Наряду с указанным разделением нейролептиков нередко ис­пользуется и их традиционная классификация, основанная на химической структуре. С этой точки зрения выделяют:

фенотиазины алифатические: алимемазин, левомепромазин, промазин, трифлупромазин, хлорпромазин и др.;

фенотиазины пиперидиновые и дифенилбутилпиперазиновые: мезоридазин, периметазин, перициазин, пипотиазин, тиоридазин, пенфлюридол, пимозид, флушпирилен и др.;

фенотиазины пиперазиновые: метофеназин, перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин де­каноат и др.;

бутирофеноны (дифенилбутил-пиперидиновые и пиперазино­вые производные): бенперидол, галоперидол, дроперидол, триф­луоперидол и др.;

тиоксантены: хлорпротиксен, зуклопентиксол, тиотиксен, флу­пентиксол;

бензамиды: амисульпирид, метоклопрамид, сульпирид, сультоприд, тиаприд;

производные пиримидина и имидазолидинона: рисперидон, сертиндол;

производные индола: дикарбин, молиндол;

препараты других групп: клозапин, оланзапин и др.

По особенностям клинического действия и сравнительной эф­фективности в последние годы начали подразделять нейролепти­ческие препараты на так называемые традиционные антипсихо­тические средства (хлорпромазин, галоперидол, флуфеназин де­каноат, трифлуоперазин, тиоридазин, пимозид и др.) и новые («атипичные») антипсихотические препараты (клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и др.).

Такое подразделение значительно меньше зависит от времени создания препаратов и связано со значительным снижением у новых препаратов побочных действий (прежде всего экстрапира­мидных расстройств — нейролептического синдрома, с которым раньше соотносили антипсихотическую активность всех нейро­лептиков) с сохранением и даже усилением собственно психо­тропного антипсихотического действия.

Считается, что новые препараты образуют меньше активных метаболитов, чем традиционные, и имеют избирательное срод­ство к дофаминовым, серотониновым, мускариновым и гистаминовым рецепторам.

Общими показаниями для назначения нейролептиков являют­ся острые и хронические психозы и синдромы психомоторного возбуждения различной этиологии, некоторые обсессивно-компульсивные и соматоформные расстройства; гиперкинетические двигательные расстройства, тяжелая бессонница, затяжная икота, некупируемая рвота, предоперационная премедикация и др.

При купировании тяжелых состояний тревоги и бессонницы назначение нейролептиков возможно лишь на короткий срок в качестве крайней меры при неэффективности анксиолитиков.

Клиническую активность нейролептиков определяют:

глобальное антипсихотическое инцизивное действие — спо­собность равномерно редуцировать различные проявления психо­за и препятствовать прогредиентности заболевания;

первичное седативное (затормаживающее) действие, необхо­димое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения; сопровождается глобальным депримирующим влиянием на ЦНС, в том числе явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением уров­ня бодрствования и снотворным действием;

избирательное антипсихотическое действие, связанное с воз­действием на отдельные симптомы-мишени, например, на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышле­ния или поведения; обычно развивается вторично вслед за гло­бальным антипсихотическим эффектом;

активирующее антипсихотическое действие (растормаживаю­щее, дезингибирующее и ангиаутистическое), которое обнаружи­вается прежде всего у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой;

депрессогенное действие — способность некоторых (преиму­щественно седативных) антипсихотиков при длительном приме­нении вызывать специфические (заторможенные) депрессии;

экстрапирамидное действие, связанное с влиянием на экстра­пирамидную систему мозга и проявляющееся неврологическими нарушениями от острых (пароксизмальных) до хронических (прак­тически необратимых);

соматотропное действие, связанное в основном с выраженно­стью адреноблокирующих и антихолинергических свойств (нейровегетативные и эндокринные эффекты, в том числе гипотен­зивные реакции и гиперпролактинемия).

Эти параметры имеют важное значение при выборе нейролеп­тика. В зависимости от соотношения глобального антипсихотиче­ского действия и других дополняющих эффектов выделяют:

седативные нейролептики (левомепромазин, перициазин, промазин, хлорпромазин, хлорпротиксен и др.), которые независи­мо от дозы сразу дают определенный затормаживающий эффект;

иницизивные нейролептики, оказывающие мощное глобальное антипсихотическое действие (галоперидол, зуклопентиксол, пипо-тиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин и др.). В ма­лых дозах им свойственны активирующие эффекты, а с увеличени­ем дозы нарастают и купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;

дезингибирующие нейролептики (сульпирид, дикарбин и др.), преимущественно (в широком диапазоне доз) оказывающие рас­тормаживающее, активирующее действие;

атипичные нейролептики (кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон) выделяют в особую группу, так как, оказывая от­четливое антипсихотическое действие, они не вызывают дозозависимых экстрапирамидных расстройств или такие расстройства оказываются дозозависимыми и способны корригировать негатив­ные и когнитивные нарушения у больных шизофренией.

Дифференцированный подход к назначению нейролептиков предполагает учет клинической картины заболевания, индивиду­альной переносимости и спектра психотропного действия и по­бочных эффектов препарата. При шизофрении нейролептики мож­но применять как курсом для купирования острого психоза, так и длительно для непрерывного подавления продуктивной симпто­матики при хроническом течении болезни или для профилактики обострений и сдерживания прогредиентности заболевания, а так­же для коррекции негативных (дефицитарных) расстройств. При­менение пролонгированных форм существенно облегчает амбула­торное лечение, так как обеспечивает непрерывность терапевти­ческого воздействия. Не рекомендуется назначать комбинации ней­ролептиков (особенно в сочетании с атипичными), поскольку возникает риск развития побочных явлений. При сочетании галлюцинаторно-бредовой симптоматики с некупирующимся возбуж­дением иногда допустимо назначение короткого курса двух ней­ролептиков — одного с седативным, другого с мощным антипси­хотическим эффектом (например, галоперидол с левомепромазином, хлорпротиксеном или хлорпромазином) или иницизивного нейролептика с анксиолитиком (например, галоперидол с феназепамом или лоразепамом).

Характеристика основных препаратов. Алимемазин (терален) дает значительный седативный эффект при невротических состояниях и расстройствах личности. Обладает антигистаминной активностью, в связи с чем может применяться при лечении аллергических за­болеваний. Препарат можно назначать внутрь и парентерально (внутримышечно, внутривенно). Разовая доза 5 — 15 мг, суточная 20 — 150 мг, при психотических состояниях — до 40 мг/сут. Внутривенно капельно 25 мг (начальная доза) с дальнейшим посте­пенным повышением дозы до 75—100 мг. Форма выпуска: таблет­ки по 5 мг, 0, 5 % раствор в ампулах по 5 мл (25 мг), капли 4 % раствор (в 1 капле 1 мг).

Амисулъприд (солиан) — новый антипсихотический препарат. Селективно, с высоким сродством связывается с субтипами D_{2 3}-дофаминергических рецепторов, не обладает сродством к субти­пам D_b D₄ и D₅. В отличие от классических и атипичных нейротептиков, не имеет сродства к серотониновым, Hj-гистаминозым, α -адренергическим и холинергическим рецепторам, связы­вается с сигма-участками.

В высоких дозах блокирует у животных постсинаптические D₂-рецепторы, локализующиеся в лимбических структурах, в отличие от аналогичных рецепторов стриатума. Не вызывает кататепсии и не приводит к развитию гиперчувствительности D₂-до-раминовых рецепторов после повторного лечения.

В низких дозах преимущественно блокирует пресинаптические D₂/D₃-рецепторы, вызывая высвобождение дофамина, ответствен­ного за его дезингибирующие эффекты.

Кроме того, амисульприд в меньшей степени дает экстрапирамидные побочные эффекты, что может быть связано с его преимущественной лимбической активностью.

Показан при лечении острых и хронических шизофренических нарушений, сопровождающихся как позитивными, так и негативными симптомами, а также других психотических расстройств, рекомендуемая доза 400 — 800 мг/сут. В отдельных случаях доза может быть увеличена до 1200 мг/сут. Форма выпуска: таблетки по 00; 200 и 400 мг.

Галоперидол — нейролептик широкого спектра действия. Дает мощный антипсихотический эффект. В основном применяется при психозах (прежде всего при шизофрении) с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой. В небольших дозах показан также при затяжных невротических и неврозоподобных состояниях при преобладании обсессивно-фобических расстройств, тревоги, повышенной возбудимости. Назначают внутрь или парентерально (внутримышечно, внутривенно). Разовая доза 1 — 2 мг, средняя суточная 5 — 30 мг. Форма выпуска: таблетки по 1, 5 и 5 мг, капли 0, 2 % раствор (в 10 каплях 1 мг) во флаконах, ампулах по 1 мл 0, 5 % раствора.

Зуклопентиксол (клопиксол, клопиксол депо) оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Применяется для лечения больных шизофренией и купирования острых психотических расстройств.

Терапевтическое действие клопиксола депо значительно более пролонгировано по сравнению с обычным клопиксолом. Клопиксол-депо предотвращает развитие рецидивов, связанных с самовольным прерыванием пациентами приема внутрь лекарственных средств. Обычно 200 мг вводят 1 раз в 2 нед, что эквивалентно ежедневному приему внутрь 25 мг обычного препарата. Форма выпуска: таблетки по 2; 10 и 25 мг, раствор для инъекций (клопиксол-депо) по 200 или 500 мг/мл в растительном масле Viscolej (1 мл в ампуле и 10 мл во флаконах), а также в ампулах (клопиксол-акуфаз) для введения больным в состоянии психомоторного возбуждения.

Кветиапин (сероквелъ) относится к атипичным нейролептикам. Применяется при терапии острых, подострых и хронических пси­хотических состояний (в том числе у больных шизофренией). Эф­фективен в случаях преобладания в клинической картине как по­зитивных, так и негативных расстройств. Редко вызывает экстра­пирамидную симптоматику, дает слабый седативный эффект и практически не увеличивает секрецию пролактина. Средняя су­точная доза 300 мг, максимальная 700 мг. Форма выпуска: таблет­ки по 50 и 100 мг.

Клозапин (лепонекс, азалептин) относится к атипичным ней­ролептикам. Применяется при шизофрении в случаях неэффек­тивности классических нейролептиков или при их непереносимо­сти. Дает умеренный седативный эффект и вызывает слабо выра­женную экстрапирамидную симптоматику. Рекомендуются посте­пенное снижение и увеличение доз, а также повторные анализы крови в связи с риском возникновения агранулоцитоза и гранулоцитопении. Средняя суточная доза 300 мг, максимальная при хорошей переносимости 900 мг. Форма выпуска: таблетки по 25; 50 и 100 мг.

Клопиксол-акуфаз используется для начального лечения острых и хронических психозов в фазе обострения, а также маниакаль­ных состояний. Однократная инъекция клопиксола-акуфаз обес­печивает выраженное и быстрое ослабление психотической сим­птоматики. Продолжительность действия препарата 2—3 дня. Обыч­но достаточно одной или двух инъекций, после чего пациента можно перевести на прием препаратов внутрь или использовать депо-формы.

Левомепромазин (тизерцин) оказывает седативное, успокаиваю­щее и снотворное действие. Снимает психомоторное возбуждение, страх, тревогу, напряженность, агрессивность. В малых дозах (до 12, 5 мг) оказывает выраженное снотворное действие. Применяется внутрь и парентерально (внутримышечно). Разовая доза 25 — 75 мг, средняя суточная 75 — 200 мг внутрь, 50—150 мг парентерально. Форма выпуска: таблетки по 25 мг, ампулы по 1 мл 2, 5 % раствора (25 мг).

Оланзапин (зипрекса) является атипичным нейролептиком с выраженным широким спектром антипсихотического действия. В сравнении с другими препаратами нейролептические побочные действия возникают значительно реже и менее выражены. Препа­рат хорошо всасывается при приеме внутрь, концентрация в плазме достигает пика через 5 — 8 ч, средний период полувыведения у здоровых людей составляет 33 ч. Оланзапин метаболизируется в печени конъюгационным и окислительным путем.

Препарат эффективен при острых психозах и обострениях психи­ческих заболеваний, сопровождающихся выраженной продуктивной симптоматикой. Начальная доза 5 — 10 мг внутрь 1 раз в сутки. Воз­можно увеличение дозы на 4 — 5-й день лечения до 15 — 20 мг/сут. Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, по 5 и 10 мг.

Перициазин (неулептил) оказывает выраженное седативное дей­ствие. Эффективно воздействует на психопатическую (психопато-подобную) симптоматику с повышенной возбудимостью, взрыв­чатостью, конфликтностью, агрессивными тенденциями. Приме­няется в качестве корректора поведения. Разовая доза 2 —10 мг, суточная 5 — 30 мг, максимальная — 60 мг. Форма выпуска: капсу­лы по 10 мг, капли 4 % раствор во флаконах (в 1 капле 1 мг).

Рисперидон (рисполепт) — препарат с выраженным мощным антипсихотическим действием, относится к числу атипичных ней­ролептиков. Механизм действия связывают с селективной блока­дой 5-НТ₂-серотонинергических, О₂-дофаминергических, а-ад-ренергических и Н-гистаминовых рецепторов в центральной не­рвной системе (ЦНС). Препарат быстро всасывается, связывается с белками плазмы (альбумином и кислотным гликопротеином) и проникает в ткани ЦНС. Равновесная концентрация достигается в течение 24 ч. Метаболизируется с образованием равного по актив­ности 9-гидроксирисперидона и путем N-деалкилирования.

Показан при острых психотических расстройствах, в том числе при манифестации и обострениях шизофрении, применяется также для лечения аффективных расстройств и негативной симптомати­ки. Имеется опыт эффективного применения при невротических и психопатических расстройствах при возбуждении, тревожном напряжении, фобиях. Обычная начальная суточная доза 2 мг, сред­несуточная 4 — 8 мг. Форма выпуска: таблетки по 1; 2; 3 и 4 мг.

Сульпирид (эглонил) сочетает антипсихотическое, тимоаналептическое, психостимулирующее и транквилизирующее действие, применяется главным образом при лечении расстройств невроти­ческого уровня и депрессии, а также для терапии язвенной болез­ни. Препарат можно назначать внутрь и вводить внутримышечно. Разовая доза 50—100 мг, средняя суточная 100 — 500 мг, при пси­хозах дозу можно увеличить до 800 мг. Форма выпуска: капсулы по 50 мг, таблетки по 200 мг, флаконы по 200 мг 0, 5 % раствора (в чайной ложке 25 мг), ампулы по 2 мл 5 % раствора (100 мг).

Сультоприд (топрал) — нейролептик с выраженным седативным эффектом. Редуцирует психомоторное возбуждение и агрес­сивность. Применяется при маниакальном синдроме, в случаях возбуждения при шизофрении, алкоголизме, агрессивности при расстройствах личности, органических заболеваниях ЦНС. Сред­няя суточная доза 400 мг, максимальная 1600 мг. Для купирования возбуждения внутримышечно вводят 400 — 800 мг/сут. Форма вы­пуска: таблетки по 400 мг, ампулы.

Тиоридазин (мемерил, сонапакс) обладает отчетливым седативным свойством и дает незначительный антидепрессивный эффект. При­меняется при невротических и соматоформных расстройствах, рас­стройствах личности, абстинентном синдроме, шизофрении и дру­гих психотических состояниях. Разовая доза 5 — 15 мг, средняя суточ­ная — 50 — 100 мг. В условиях стационара дозу можно увеличить до 600 мг. Форма выпуска: драже по 10; 25 и 100 мг.

Тиопроперазин (мажеппгил) сочетает общее, глобальное анти­психотическое нейролептическое действие с активирующим эф­фектом, особенно выраженным после 2 —3-недельной терапии. Основное показание: шизофрения с полиморфной клинической картиной, включающей как негативные, так и продуктивные рас­стройства. Возможно непрерывное и прерывистое применение (при резистентных психотических состояниях). Средняя суточная доза 20 — 40 мг внутрь. Внутримышечно вводят от 2, 5 до 60 мг/сут. Фор­ма выпуска: таблетки по 1 и 10 мг, ампулы по 1 мл (10 мг).

Трифлуоперазин (трифтазин, стелазин) наряду с галоперидолом относится к числу наиболее распространенных в нашей стра­не активных антипсихотических препаратов. Нейролептический эффект сочетается с умеренно выраженным стимулирующим (энергизирующим) действием. Можно назначать внутрь и вводить внут­римышечно. Разовая доза внутрь 1 — 5 мг, средняя суточная — 30 — 80 мг, максимальная — 120 мг. Внутримышечно вводят по 1 — 2 мг. Форма выпуска: таблетки по 1; 5 и 10 мг, ампулы по 1 мл 0, 2% раствора.

Флупентиксол (флюанксол) — нейролептик из группы произ­водных тиоксантена с высоким аффинитетом как к DA₂-, так и к DA_t-рецепторам. Влияние препарата на 5-НТ₂-рецепторы сближа­ет механизм действия с атипичными нейролептиками. Отсутству­ют блокада α ₂-адренергических рецепторов и аффинитет к холи-нергическим мускариновым рецепторам, слабо выражены антигистаминные и адренергические свойства. Повышает уровень пролактина, потенцирует действие барбитуратов и алкоголя.

Абсорбция медленная, средний период полувыведения 35 ч, средний показатель клиренса 0, 3 л/мин, зависимость между дозой и уровнем препарата в плазме крови линейная, стабильная кон­центрация в крови достигается через семь дней.

Эффект при различных психотических расстройствах во мно­гом зависит от дозы. В дозе до 3 мг проявляет анксиолитическое, антидепрессивное и активирующее свойства, и соответственно препарат эффективен при преобладании тревожных, депрессивных и астенических расстройств. В увеличенных дозах дает эффект при различных психотических состояниях. Суточные дозы можно изменять в зависимости от состояния и получаемого терапевти­ческого эффекта. В среднем при приеме внутрь в таблетках и кап­лях доза составляет 1 — 3 мг при отсутствии выраженных психоти­ческих расстройств и 20 — 30 мг при наличии таких расстройств. Максимальная доза 40 мг/сут. Внутримышечно депо-формы вво­дят по 20 — 200 мг каждые 2 — 4 нед, при обострении состояния — до 400 мг каждые 2 нед. Форма выпуска: таблетки по 0, 5; 1; 5 и 20 мг, ампулы и флаконы по 5 и 10 мл для назначения в каплях (соответ­ственно 200 и 500 мг).

Флуфеназин — нейролептик с широким спектром антипсихотического действия. Назначают при психомоторном возбуждении, галлюцинаторно-бредовых расстройствах, декомпенсации лично­стных расстройств. Начальная доза 1 — 5 мг/сут, возможно повы­шение дозы до 100 мг/сут в 3 — 4 приема.

Флуфеназин-депо (модитен-депо) — пролонгированный аналог флуфеназина, один из наиболее эффективных и распространен­ных препаратов пролонгированного действия. Представляет собой сложный эфир флуфеназина и декановой (капраловой) кислоты. Действие пролонгируется в результате медленного гидролиза с высвобождением флуфеназина в месте введения или во множе­ственных экстрацеребральных депо, куда он попадает с кровото­ком и где может накапливаться. Инъекции с интервалом 2 — 3 нед обеспечивают относительно постоянный уровень препарата и по­зволяют проводить длительную амбулаторную терапию. Показа­ния: неблагоприятное течение шизофрении с полиморфной про­дуктивной симптоматикой. Лечение начинают с минимальных ра­зовых доз 12, 5 — 25, 0 мг. В дальнейшем при отсутствии эффекта возможно их увеличение до 75 — 100 мг.

Хлорпромазин (аминазин) дает антипсихотический эффект, ак­тивно влияет на состояние возбуждения, уменьшает тревогу, страх, эмоциональную напряженность. Одно из наиболее эффективных средств купирования психомоторного возбуждения.

Назначают внутрь, вводят внутримышечно или внутривенно. При парентеральном введении к необходимому количеству пре­парата добавляют 2 — 5 мл 0, 25 — 0, 5% раствора новокаина или изотонического раствора хлорида натрия. Взрослым внутрь назна­чают по 25 — 600 мг/сут, максимальная разовая доза составляет 300 мг. Внутримышечно вводят до 1 г/сут, внутривенно — до 250 мг/сут, разовые дозы соответственно 250 и 100 мг/сут. Форма вы­пуска: драже по 25; 50 и 100 мг, ампулы по 1; 2 и 5 мл 2, 5% раствора.

Хлорпротиксен (труксал) оказывает преимущественно седативное действие. Применяется при различных формах тревожных рас­стройств, психомоторном возбуждении, расстройствах личности.

Форма выпуска: таблетки по 15 и 50 мг. Разовая доза 7, 5 — 15 мг, средняя суточная — 75 — 125 мг, максимальная — 400 мг.

Анксиолитики (транквилизаторы)

Клинико-фармакологические свойства. Многообразные клини­ческие эффекты транквилизаторов можно рассматривать в двух аспектах: в отношении основной для психофармакологических препаратов собственно психотропной активности, направленной на невротическую структуру психопатологических проявлений, и в отношении клинических эффектов, не имеющих непосредствен­ного отношения к психотропному действию, хотя и значительно дополняющих его (нейровегетотропная направленность действия транквилизаторов). Разделение психопатологических, неврологи­ческих и других расстройств, претерпевающих динамику в про­цессе лечения, достаточно условно.

Основные компоненты клинического действия транквилиза­торов следующие: седативное, активирующее, влияние на эмо­циональную возбудимость и аффективную насыщенность пере­живаний (включая тревогу и страх)[3], на повышенную раздражи­тельность, истощаемость, на психастенические расстройства, деп­рессивную симптоматику.

Некоторые транквилизаторы дают дополнительные эффекты — активизирующий, антифобический и др. Анксиолитическое дей­ствие сочетается с активизирующим эффектом у медазепама, гидазепама, тофизопама и др. Антифобическое действие выражено у алпразолама, диазепама, клоназепама, лоразепама, хлордиазепоксида.

Выраженное анксиолитическое действие оказывают феназепам (по анксиолитической активности превосходит многие бензодиазепины, в том числе диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам и др. Умеренно выраженное анксиолитическое действие отме­чено у хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама, медазепама, оксазепама и др. Выраженными противосудорожными свойствами обладают клоназепам, диазепам, а также (в меньшей степени) нитразепам и др. Миорелаксирующая активность свой­ственна диазепаму, хлордиазепоксиду, лоразепаму и др. Выражен­ное вегетотропное действие оказывают гофизопам, диазепам, гидазепам и др.

Среди транквилизаторов можно выделить препараты с выра­женным анксиолитическим действием при относительно слабом миорелаксирующем и снотворном (тофизопам, медазепам и др.) влиянии, в связи с чем они более удобны для применения в днев­ные часы (так называемые дневные транквилизаторы).

Из группы анксиолитиков наиболее широкое применение по­лучили производные бензодиазепина: алпразолам, диазепам, клоназепам, медазепам, тофизопам, хлордиазепоксид и др. Более ста­рые средства — анксиолитики небензодиазепиновой структуры (гидроксизин, мепробамат, бензоклидин и др.) — не потеряли своего значения, но имеют ограниченное применение.

Действие анксиолитиков проявляется в результате снижения возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществ­ление эмоциональных реакций, путем торможения взаимодействия этих структур с корой головного мозга, а также полисинаптических спинальных рефлексов.

Бензодиазепины взаимодействуют со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами (являются антагонистами этих ре­цепторов), входящими в состав постсинаптического ГАМК-ре-цепторного комплекса в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной форма­ции ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Бензодиазепины повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК — гамма-аминомасляной кислоте), что повышает частоту открытия в цитоплазматической мембране ней­ронов каналов для ионов хлора. В результате усиливается тормоз­ное влияние ГАМК и угнетается межнейронная передача в соот­ветствующих отделах ЦНС.

Основными показаниями к назначению бензодиазепинов яв­ляются невротические и тревожные расстройства, панические расстройства, генерализованное тревожное расстройство, пост­травматическое стрессовое расстройство; нервное напряжение, тревога при психосоматических заболеваниях; состояние беспо­койства, сопровождающее заболевание внутренних органов; соматоформные расстройства, расстройства сна различного генеза; эпилептический статус (для парентерального введения) и др.

При пересчете суточной дозы бензодиазепинов необходимо иметь в виду, что 5 мг диазепама приблизительно эквивалентны 15 мг хлордиазепоксида, 0, 5 мг лоразепама, 5 мг нитразепама, 15 мг оксазепама, 10 мг темазепама.

Дозу бензодиазепиновых анксиолитиков для лечения тревож­ных расстройств следует повышать постепенно с минимально эффективной до оптимальной (исключением являются острые состояния). В связи с возможностью привыкания и развития ле­карственной зависимости курс лечения должен быть как можно более коротким (2 — 4 нед). После этого необходима повторная оценка состояния больного для определения дальнейшей терапии. Длительное лечение (несколько месяцев) проводят прерывисто, отменяя препарат на несколько дней и при необходимости вновь назначая ту же индивидуально подобранную дозу. Для отмены препарата постепенно снижают дозу, чтобы уменьшить риск раз­вития синдрома отмены.

Анксиолитики эффективны при всех видах тревожных рас­стройств, но применение бензодиазепинов для лечения непро­должительных состояний легкой тревоги не всегда оправданно.

Основные противопоказания к назначению анксиолитиков: индивидуальная гиперчувствительность, тяжелые нарушения функ­ции печени и/или почек, миастения, порфирия, глаукома, тяже­лая сердечная и дыхательная недостаточность, атаксия, суици­дальные наклонности, наркотическая или алкогольная зависимость (исключение — острый абстинентный синдром).

Следует избегать назначения анксиолитиков во время беремен­ности (особенно в I триместре) и в период кормления грудью, так как эти препараты проходят через плаценту и проникают в молоко.

Применение анксиолитиков у детей и подростков до 18 лет возможно только в исключительных случаях, при четко обосно­ванных показаниях, продолжительность лечения должна быть минимальной.

Неблагоприятные побочные эффекты анксиолитиков включа­ют в себя признаки угнетения ЦНС, в том числе сонливость в дневное время, вялость, мышечную слабость, притупление эмо­ций, головную боль, головокружение, атаксию и др.

В связи с замедлением психомоторных реакций, ослаблением концентрации внимания следует с осторожностью применять анксиолитики в амбулаторной практике у пациентов, работа кото­рых требует быстрой реакции или связана с повышенной концен­трацией внимания (водители транспортных средств и др.).

При приеме анксиолитиков бензодиазепинового ряда возмож­на парадоксальная реакция (двигательное возбуждение, раздра­жительность, агрессивность, неадекватное поведение, усиление тревоги, галлюцинации и др.).

Такая реакция чаще проявляется у детей, больных старческо­го возраста, при злоупотреблении алкоголем, наркотиками, на фоне приема других средств, угнетающих ЦНС. При возникно­вении парадоксальной реакции препарат следует немедленно от­менить.

Возможно привыкание к анксиолитикам, особенно бензодиа­зепинового ряда, с необходимостью постоянного повышения дозы для достижения эффекта. Не исключено формирование физиче­ской и/или психической лекарственной зависимости. Риск воз­никновения зависимости возрастает при длительном применении (более 6 мес), особенно в высоких дозах, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе.

При резкой отмене препарата на фоне лекарственной зависимо­сти может возникнуть синдром отмены с тремором, судорогами, рвотой, повышенной потливостью, в тяжелых случаях — с депер­сонализацией, галлюцинациями, эпилептическими припадками (резкая отмена препарата при эпилепсии).

Вероятность формирования зависимости и трудностей, возни­кающих при отмене препарата, уменьшает правильная тактика лечения и его отмены.

При лечении анксиолитиками следует учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами и алкого­лем. При этом недопустимо употребление алкогольных напитков, поскольку они усиливают угнетающее влияние анксиолитиков на ЦНС (что может сопровождаться тяжелыми побочными эффекта­ми). В свою очередь анксиолитики усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При сочетании с ним возможны также пара­доксальные реакции (психомоторное возбуждение, агрессивное поведение, состояние патологического опьянения).

Анксиолитики потенцируют эффекты других средств, угнета­ющих ЦНС (наркотические анальгетики, средства для наркоза, снотворные, нейролептики с выраженным седативным действи­ем, антигистаминные средства с выраженным седативным эф­фектом и др.). Прием бензодиазелинов одновременно с другими препаратами, угнетающими ЦНС, может привести к передози­ровке и опасным для жизни последствиям (в случае серьезной передозировки требуется врачебное вмешательство).

Передозировка может проявляться в угнетении ЦНС различ­ной выраженности (от сонливости до комы). Специфическим ан­тагонистом бензодиазепиновых рецепторов является флумазенил. Его применение в качестве специфического антидота при передо­зировке бензодиазепинов возможно только в условиях стационара.

Характеристика основных препаратов. Алпразолам (ксанакс, кассадан) обладает выраженными транквилизирующими свойствами при незначительной седации, высокоэффективен при невроти­ческих расстройствах, агорафобии, панических расстройствах, известных в общей практике под названием гипоталамических или диэнцефальных кризов, психосоматических расстройствах, а так­же при невротической депрессии. Разовая доза 0, 25 — 0, 5 мг, сред­няя суточная — 1 — 2 мг, максимальная — 3 — 4 мг. Форма выпус­ка: таблетки по 0, 25 и 0, 5 мг.

Гидазепам — анксиолитик с выраженным противотревожным, вегетонормализующим, снотворным действием. Применяется при различных невротических и соматоформных расстройствах. Началь­ная доза — 20 — 50 мг, средняя суточная — 120—150 мг, макси­мальная — 500 мг.

Гидроксизин (атаракс) относится к небензодиазепиновым се­дативным средствам с анксиолитической активностью. Используется для лечения тревожных состояний в дозах от 25 до 100 мг/сут внутрь. Максимальная суточная доза — 300 мг.

Диазепам (седуксен, сибазон, реланиум) — один из наиболее распространенных в клинической практике транквилизаторов. Оказывает выраженное успокаивающее, вегетонормализующее и миорелаксируюшее действие, сочетающееся с умеренным стиму­лирующим эффектом. Благодаря широкому спектру антиневроти­ческого действия показан при различных невротических и соматоформных расстройствах. Внутрь начальная доза 5 — 10 мг, суточ­ная — 15 — 30 мг, максимальная разовая — 20 мг, максимальная суточная — 60 мг. При внутривенном и внутримышечном введе­нии средняя суточная доза (в 3 приема) составляет 30 мг, макси­мальная — 70 мг. Форма выпуска: таблетки по 0, 005 г (5 мг), ампу­лы по 2 мл 0, 5 % раствора (10 мг).

Клоназепам (клозапин, ривотрил) — препарат с выраженным анксиолитическим и противосудорожным действием. Транквили­зирующий эффект обычно сопровождается седацией и миорелаксацией. Применяется при невротических и неврозоподобных расстрой­ствах, панических атаках, вегетативных дисфункциях, эпилепсии. Начальная доза для взрослых 1, 0 мг/сут, средняя — 4 — 6 мг/сут, максимальная суточная доза — 20 мг.

Лоразепам (ативан) используется при тех же состояниях, что и другие транквилизаторы группы бензодиазепина. Больным с невро­тическими расстройствами назначают внутрь в дозе 8 — 10 мг/сут, при психозах — до 15 мг/сут. Можно вводить парентерально.

Мебикар обладает умеренной анксиолитической активностью, применяется при невротических и соматоформных расстройствах. Назначается внутрь по 0, 3 г 2 — 3 раза в сутки. Максимальная разо­вая доза — 3, 0 г, суточная — 10, 0 г.

Медазепам (мезапам, рудотелъ) дает умеренный успокаиваю­щий эффект при мягком активирующем действии. Благодаря не­значительной миорелаксации и седации широко используется в качестве дневного транквилизатора. Разовая доза 5 — 20 мг, сред­няя суточная — 30 — 40 мг, максимальная — 60 — 70 мг. Форма выпуска: таблетки по 10 мг.

Оксазепам (нозепам, тазепам) уступает диазепаму и лоразепаму по силе транквилизирующего действия. Применяется главным образом в амбулаторной практике в качестве дневного анксиолитического средства. Разовая доза 5 — 10 мг, средняя суточная 30 — 50 мг, максимальная доза в стационаре — 120 мг. Форма выпуска: таблетки по 5 и 10 мг.

Тофизопам (грандаксин) — транквилизатор, относящийся к группе дневных анксиолитиков с выраженной вегетостабилизирующей и стресспротективной активностью. Особенно эффекти­вен при функциональных соматовегетативных нарушениях, со­провождающих тревогу. Дает слабые миорелаксирующий и седативный побочные эффекты. Можно назначать в амбулаторной прак­тике больным, продолжающим работать. Средняя суточная доза составляет 100 — 200 мг. Форма выпуска: таблетки по 50 мг.

Феназепам — препарат с сильным анксиолитическим и седативным действием. По транквилизирующей активности превосхо­дит большинство других препаратов этой группы, в том числе хлордиазепоксид и диазепам. Используется для лечения различ­ных клинических форм и вариантов пограничных психических рас­стройств. Разовая доза 0, 5 — 1 мг, средняя суточная — 2 — 3 мг. Форма выпуска: таблетки по 0, 5 и 1 мг.

Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) дает достаточно выражен­ный анксиолитический эффект, сопровождающийся отчетли­вой седацией. Применяется при невротических состояниях со страхом, тревогой, беспокойством, повышенной раздражитель­ностью, невротическими нарушениями сна. Разовая доза 5 — 10 мг, средняя суточная — 50 — 100 мг. Форма выпуска: таблет­ки по 5 мг.