Феномен оральной толерантности

Феномен оральной толерантности заключается в отсутствии иммунного ответа при парентеральном введении Аг животным, предварительно получившим этот Аг per os. Выделяют два вида пероральной толерантности: толерантность к большим и к малым дозам Аг [226, 236, 591]. Установлено, что в первом случае большие дозы Аг вызывают анергию преимущественно в Тh1–клетках, во втором случае малые дозы Аг повышают функциональную активность Th2– и Тh3–клеток.

Ключевым супрессивным фактором в пероральной толерантности, индуцируемой низкими дозами Аг, является ТФРb, синтезируемый Тh3–клетками, а также ИЛ–4, ИЛ–5 и ИЛ–10, синтезируемые Th2–клетками. Активация этих клеток у животных при скармливании белковых Аг происходит в пейеровых бляшках. При отсутствии пейеровых бляшек пероральная толерантность не развивается. Клетки, продуцирующие ИЛ–4 и ИЛ–10, активируются в куполе пейеровой бляшки, клетки, продуцирующие ТФРb — в интерфолликулярной зоне. Повышенное количество клеток, продуцирующих ТФРb, выявляется и в l. propria через несколько часов после кормления. Клетками–продуцентами этого цитокина являются T–лимфоциты фентипа CD4 и макрофаги.

Из пейеровых бляшек продуценты ТФРb мигрируют и расселяются по периферическим лимфоидным органам, где они и синтезируют повышенные количества цитокина (ТФРb), подавляющего иммунный ответ к парентерально введённым Аг. Важно отметить, что для индукции пероральной толерантности низкими дозами Аг важна кратность его введения. Оказалось, что после первых введений Аг в пейеровых бляшках происходит преимущественная индукция синтезирующих ИФНg клеток и только после многократного введения этого Аг исчезают синтезирующие ИФНg клетки и начинают преобладать клетки, синтезирующие ТФРb, ИЛ–4 и ИЛ–10. Парентеральное введение АТ к ИЛ–12 параллельно с кормлением белковым Аг усиливает оральную толерантность и повышает в периферических лимфоидных органах число клеток, синтезирующих ТФРb [226, 591].

В настоящее время полагают [421], что выбор между формами реакции иммунной системы слизистой оболочки кишечника на Аг зависит от того, происходит ли восприятие Аг дендритными клетками в условиях воспалительной реакции или вне её. Инвазивные патогенные микроорганизмы проникают сквозь эпителий слизистой оболочки, вызывая его повреждение и индуцируя воспалительную реакцию. Патогены распознаются Toll-подобными Рц дендритных клеток. Это вместе с действием цитокинов, сопутствующих развитию воспаления, вызывает завершённую дифференцировку дендритных клеток, что выражается в сильной экспрессии костимулирующих молекул (CD80/86, CD40) и выработке ИЛ–12. Презентация Аг такими дендритными клетками CD4⁺T–клеткам, имеющая место как в стенке кишечника, так и в брыжеечном лимфатическом узле, приводит к дифференцировке Тh1- и в меньшей степени Тh2–клеток, которые обеспечивают дальнейшее развитие иммунного ответа.

При проникновении через слизистую оболочку пищевых Аг или непатогенных микроорганизмов (комменсалов) воспаление не развивается. При этом восприятие Аг дендритными клетками происходит в отсутствие воспаления, и не сопровождается стимуляцией клеток через Toll-подобные Рц. В результате дифференцировка дендритных клеток оказывается неполной: они слабо экспрессируют костимулирующие молекулы и вместо ИЛ–12 продуцируют ИЛ–10. При участии таких клеток в презентации Аг формируются T–хелперы типов Тh1 и Th3, которые секретируют соответственно ИЛ–10 и ТФРb (как известно, оба эти цитокина подавляют иммунный ответ). В связи с дефицитом экспрессии CD80/86 сигнал передается в большей степени через CTLA–4, чем через CD28 (т.к. CTLA–4 обладает более высоким сродством к CD80/86), что обусловливает преобладание ингибирующего сигнала и развитие анергии. Результатом является формирование иммунологической толерантности. Хотя все иммунологически значимые структуры MALT причастны к осуществлению выбора между иммунным ответом и толерантностью, решающую роль при этом играют процессы, происходящие в брыжеечных лимфатических узлах, так как в их отсутствие (но не в отсутствие пейеровых бляшек) полностью блокируется развитие пероральной толерантности.

Проблема пероральной толерантности в настоящее время интенсивно разрабатывается, полагают, что этот вид толерантности может быть использован для лечения ряда аутоиммунных и аллергических заболеваний человека.

Заключая современные сведения о физиологических основах функционирования иммунной системы ЖКТ, необходимо остановиться на её развитии в процессе онтогенеза. Особенности строения и функционирования иммунной системы ЖКТ позволяют допустить наличие в онтогенезе всей иммунной системы человека и других высших животных двух основных этапов.

Первый этап, качественный и антигеннезависимый, развивается в лимфоидной ткани, не связанной с ЖКТ, и заключается в формировании антигенспецифических клонов T– и B–лимфоцитов на основании того генетического материала, который был представлен в исходных гаметах. Вероятно, первый этап происходит в эмбриогенезе и в раннем постнатальном периоде.

Второй этап, количественный и антигензависимый, заключается в увеличении количества клеток во всех иммунокомпетентных клонах, сформировавшихся на первом этапе онтогенеза. Второй этап начинается вскоре после рождения человека и заселения микробами его органов, соприкасающихся с внешней средой. С различной степенью интенсивности этот этап продолжается практически в течение всей жизни. В результате иммунная система приходит в нормальное функциональное состояние, заключающееся в способности развивать полноценный клеточный и гуморальный иммунный ответ. Лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником, играет в этом этапе ведущую роль, так как на нее ложится основная нагрузка антигенного материала пищевой и микробной природы. Тем не менее, нельзя исключать значения в этом процессе и лимфоидных образований, ассоциированных со слизистыми оболочками других органов.

Наличие мощного местного иммунитета служит надежной преградой для проникновения патогенных микробов во внутреннюю среду организма и развития инфекционных процессов. Как было показано выше, секреторный IgA играет исключительно важную роль в защите слизистых от патогенных микроорганизмов, а пейеровы бляшки являются одним из главных поставщиков продуцентов IgA во многие слизистые оболочки. Следовательно, для защиты респираторного, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, как основных входных ворот для большинства инфекционных агентов в организм, важно индуцировать в пейеровых бляшках кишечника формирование антигенспецифических IgA–предшественников. Вот почему проблема создания пероральных вакцин по-прежнему остаётся актуальной и перспективной. Перспективной является и разработка методов неспецифической стимуляции иммунной системы кишечника с помощью пероральных иммуностимулирующих препаратов для лечения и профилактики острых и хронических инфекционных процессов, а также разработка методов нормализации функциональной активности иммунной системы ЖКТ для лечения и профилактики аутоиммунных и аллергических заболеваний.