Общее учение о воспалении

Определение. Воспаление — это комплексная эволюционно выработанная защитная сосудисто-стромальная реакция организма, направленная на удаление из организма чужеродных антигенов и индифферентных в антигенном отношении чужеродных частиц путем их фагоцитоза.

Основоположниками учения о воспалении по праву считаются И.И.Мечников и П.Эрлих, удостоенные за это Нобелевской премии.

Некорректно относить к воспалению лимфоцитарные иммунные реакции, поскольку фагоцитоз не является их сущностью. Это тоже проявления иммунитета, но они не рассматриваются как воспаление.

Также некорректно относить к проявлениям воспаления и аллергические реакции, несмотря на некоторое сходство их клинических и морфологических проявлений, поскольку сущностью их являются неблагоприятные для организма иммунные реакции, но при этом не наблюдается никакого фагоцитоза.

Классификация. Выделяют две формы воспаления:

1) экссудативное 1 и

2) продуктивное (пролиферативное 2 ).

Принципиальным моментом, отличающим одно от другого, является то, что при экссудативном воспалении фагоцитоз чужеродных частиц осуществляется нейтрофильными сегментоядерными лейкоцитами, а при продуктивном – макрофагами. Это разделение несколько условно: в экссудате всегда имеется некоторая примесь макрофагов, а при некоторых формах продуктивного воспаления среди макрофагов наблюдается примесь нейтрофилов.

Нецелесообразно в виде самостоятельной формы выделять так называемое альтеративное воспаление, поскольку под термином «альтерация» подразумевают повреждение ткани, являющееся в большинстве случаев пусковым моментом воспаления, но не подразумевающее никакой борьбы против чужеродных антигенов и никакого фагоцитоза. То, что традиционно рассматривают как проявление альтеративного воспаления, на самом деле относится к некротическим изменениям, либо не сопровождающимся в силу различных причин выраженной воспалительной реакцией (гипоэргия), либо связанными с некрозом гранулем (гиперэргия).

Выделяемое некоторыми авторами хроническое воспаление является не некой самостоятельной формой, а вариантом течения воспаления, при этом хронически может протекать как экссудативное, а именно, гнойное, так и продуктивное воспаление — последнее в большинстве случаев и течет хронически. Хроническую форму воспаление может принимать 1) при недостаточной фагоцитарной активности лейкоцитов или других нарушениях со стороны иммунной системы; 2) при низкой антигенности патогена или 3) при продолжающемся поступлении патогена в ткань (например, микробов в открытую рану). Выделение хронического воспаления в качестве особой формы целесообразно с позиций клинической практики, поскольку означает неспособность организма по тем или иным причинам самостоятельно справиться с возникшей проблемой — следовательно, нужно, по-возможности, или стимулировать защиту организма, или решить за него проблему удаления патогена хирургическим или иным путем.

В зависимости от характера агента, вызвавшего воспаление, различают воспаление 1) инфекционное и2) асептическое (неинфекционное). Разновидностью последнего является демаркационное воспаление, возникающее в некротизированной ткани на границе с жизнеспособной.

Обозначение воспаления в соответствующих органах издавна производится таким образом, что к названиям органов или тканей, в большинстве случаев греческим, добавляется суффикс «itis», например, гастрит, неврит, аппендицит и т.д. Приставка «peri» перед названием органа означает воспаление его наружной оболочки, например, периостит, перикардит, периодонтит и т.д., приставка «para» — воспаление тканей, окружающих орган, прилежащих к нему, например, паранефрит, парапроктит. Для обозначения воспаления внутренней оболочки полого или трубчатого органа прибавляют приставку «endo» — эндометрит, эндокардит. Воспаление средней оболочки (слоя) обозначается приставкой «meso (mes)», например, мезаортит. Приставка «pan» употребляется для обозначения воспаления всех слоев или оболочек органа, например, панкардит, панофтальмит, или реже для обозначения воспаления однотипных структур, например, пансинусит.

Встречаемость. Воспаление чрезвычайно широко распространено. Инфекционное воспаление наблюдается несколько чаще асептического. Чаще всего оно встречается при респираторных инфекционных заболеваниях и воспалительных заболеваниях кожи.

Продуктивное воспаление встречается намного реже экссудативного, при этом чаще оно бывает асептическим.

Условия возникновения. Для развития воспаления обязательно наличие одновременно двух условий.

1) Появление в ткани чужеродных или инертных частиц за счет а) проникновения извне чужеродных в антигенном отношении частиц биологического происхождения, б) проникновения неантигенных частиц или в) образования чужеродных в антигенном отношении частиц в самом организме.

2) Наличие полноценного иммунитета.

Если в отношении первого условия комментарии не нужны, то в отношении второго необходимо подчеркнуть, что воспаление — это активная защита, для осуществления которой важна реализация всех пунктов программы защиты, упомянутых в предыдущем параграфе. «Цепь не может быть прочнее, чем слабейшее из ее звеньев» — гласит английская пословица. Выпадение хотя бы одного из звеньев этой цепи ведет к тому, что воспаление не развивается. Это выпадение может быть связано с генетическим дефектом, не обеспечивающим реализацию тех или иных реакций, а может быть обусловлено различными патогенными

воздействиями на организм, которые подробно будут рассмотрены в §53, посвященном иммунодефицитным состояниям.

Агентами, способными вызывать воспаление, являются бактерии, вирусы, риккетсии, простейшие, патогенные грибы, животные паразиты (глисты, чесоточный клещ и т.п.), растительные, минеральные, металлические, синтетические частицы. Частицами, вызывающими воспалительную реакцию, могут служить также продукты некроза под действием различных факторов, в результате которых происходит денатурация белков, приобретающих новые антигенные свойства.

Механизмы возникновения. Традиционно в динамике воспалительной реакции принято различать фазы альтерации, экссудации и пролиферации. С современных позиций, альтерация, то есть повреждение, является самостоятельным патологическим состоянием. С одной стороны, за альтерацией не всегда развертывается картина воспаления, как, например, при тяжелых иммунодефицитах. С другой стороны, воспаление возникает и при появлении в тканях, например, инородных тел — при этом альтерация практически отсутствует.

Выше указывались составляющие элементы защиты — все они реализуются при воспалении.

Распознавание патогена. В роли детекторов повреждения или появления в тканях чужеродных частиц выступают тканевые макрофаги — гистиоциты. Эти клетки, играющие роль антиген-презентирующих клеток, в настоящее время рассматривают отдельно от других клеток макрофагально-фагоцитарной системы как самостоятельную клеточную линию.

Так как надежность организма как системы наряду с другими факторами обеспечивается дублированием функций, существует несколько механизмов распознавания чужеродного агента.

1) Поскольку млекопитающие и человек уже не одну тысячу лет сосуществуют с микроорганизмами, то к ряду антигенов, имеющихся у микробов, с которыми человек встречается наиболее часто, у макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов исходно имеются рецепторы, благодаря которым эти бактерии распознаются.

2) Для макрофага и нейтрофильного лейкоцита, имеющих рецепторы в Fc-фрагменту антител, объектом фагоцитоза является все, что помечено антителами. Ко многим микробным антигенам в организме имеются антитела, титр которых при очередной агрессии со стороны микробов постепенно нарастает.

3) Очевидно, что антигенов может быть великое множество и иметь заранее рецепторы ко всем невозможно. Выработка же антител требует времени, в то время как организовывать борьбу с чужеродным агентом нужно сейчас. Поэтому еще одним механизмом распознавания чужеродного является опсонизация, то есть обволакивание чужеродного агента белками плазмы и тканевой жидкости. Главной составляющей опсонинов является комплемент. Опсонины осуществляют обволакивание всего чужеродного, в том числе инертного в химическом отношении материала — частиц металла, угля, кремния и т.п. — за счет физического эффекта, обусловленного различным поверхностным натяжением плазменных белков и инородных частиц, в том числе частиц, образовавшихся при асептическом некрозе. Поскольку к комплементу у макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов также есть рецепторы, происходит распознавание чужеродных частиц.

Таким образом, в качестве чужеродного агента гистиоцитами распознается или то, к чему у них уже есть рецепторы, или то, что помечено антителами или комплементом. Хотя мы рассматриваем эти механизмы порознь, в действительности они сочетаются, обеспечивая надежное распознавание чужеродного.

Было бы неверным рассматривать антитела только как вспомогательные для лейкоцитов молекулы, выполняющие маркерную функцию. Помимо нее они также способны:

— нейтрализовать бактериальные токсины, например, столбнячный;

— инактивировать факторы вирулентности и распространения микробов, например, гиалуронидазу;

— блокировать бактериальные рецепторы ростовых факторов;

— нивелировать эффект бактериальных репеллентов фагоцитов;

— блокировать подвижность органоидов движения у бактерий;

— предотвращать прикрепление бактерий к клеткам организма путем занятия соответствующих адгезивных молекул;

— блокировать проникновение в клетки простейших паразитов, занимая специальные рецепторы;

— опосредовать комплемент-зависимый лизис клеток простейших.

Передача сигнала. В процессе фагоцитоза гистиоциты активизируются. Активация их заключается в наработке активных соединений кислорода (Н₂О₂, О₂^-, ОН^-) и протеолитических ферментов — с помощью одних и вторых макрофаги пытаются разрушить фагоцитированные микробы или частицы, однако главной их задачей является не это, а подача сигнала тревоги. Этот сигнал передается химическим (гуморальным) путем с помощью синтезируемых и выделяемых гистиоцитами биологически активных веществ, играющих роль мессенджеров — интерлейкина-1, фактора некроза опухолей, тромбоцитактивирующего фактора и др. Этот сигнал усиливается тучными клетками, имеющими рецепторы к интерлейкину-1 и выделяющими в процессе их активации дополнительные количества фактора некроза опухолей, тромбоцитактивирующего фактора и гистамина.

У этих веществ есть три основных «адресата». Первый — это костный мозг, который под действием данного сигнала мобилизует клетки-эффекторы (нейтрофильные лейкоциты и моноциты), выбрасывая их в кровоток, и в котором активизируется созревание этих клеток. Системное действие этих веществ обеспечивает гипертермию, снижение аппетита и физической активности, усиление процессов катаболизма — всего того, что способствует адаптации организма к условиям борьбы с патогеном и что рассматривается как проявление системного воспалительного ответа.

Вторым «адресатом» являются микрососуды. Все упомянутые биологически активные вещества, различаясь в деталях, обладают двумя общими свойствами 1) расширять артериолы и 2) повышать проницаемость капилляров. Расширение артериол происходит за счет воздействия этих веществ на их гладкомышечные клетки, которые в течение длительного времени после этого становятся нечувствительными к прессорному действию аминов. Проницаемость капилляров увеличивается как за счет увеличения межэндотелиальных щелей при пассивном расширении капилляров, так и за счет непосредственного воздействия интерлейкина-1 и некоторых других веществ на эндотелиоциты, которые при этом, как показано в эксперименте, деформируются, сжимаются, при этом фенестры их расширяются.

Третьим «адресатом» являются клетки-эффекторы, для которых интерлейкин-1, тромбоцитактивирующий фактор и другие вещества являются хематтрактантами, то есть веществами, привлекающими клетки-эффекторы в очаг воспаления, где концентрация этих веществ максимальная.

Доставка эффекторных элементов к месту повреждения. В роли эффекторных элементов, которые должны уничтожить патоген, при воспалении выступают сегментоядерные нейтрофильные лейкоциты или макрофаги (моноциты). Для их доставки в зону повреждения прежде всего необходим их выход за пределы капилляра. Механизм этого выхода состоит в следующем.

1) При расширении артериол пассивно расширяются капилляры и посткапиллярные венулы, при этом кровоток в них замедляется.

2) Более тяжелые по сравнению с эритроцитами лейкоциты из потока отмешиваются к стенке капилляра, образуя пристеночный пул и осуществляя здесь роллинг — перекатывание по эндотелию. При роллинге скорость перемещения лейкоцита уменьшается в 100 раз по сравнению со скоростью его перемещения в потоке крови.

3) Под действием упоминавшихся биологически активных веществ повышается как адгезивность эндотелия, так и адгезивность самих лейкоцитов. В лейкоцитах, не участвующих в воспалении, молекулы адгезии находятся в составе микровезикул. В активированных лейкоцитах эти микровезикулы встраиваются в цитолемму лейкоцита, раскрываясь внутренней поверхностью наружу в виде зонтика таким образом, что молекулы адгезии оказываются на поверхности лейкоцита, обеспечивая его прилипание к эндотелию. Эндотелий венул обладает способностью избирательно контролировать миграцию лейкоцитов за счет экспрессии под действием биологически активных веществ тех или иных молекул адгезии в специфичном сочетании, формируя как бы эндотелиальный «почтовый индекс» (В.Л.Быков). Экспрессия тех или иных молекул адгезии на поверхности эндотелия может меняться со временем, обусловливая возможную смену одного типа лейкоцитов, участвующих в воспалении, другим.

4) Лейкоцит образует псевдоподию, которая проникает в межэндотелиальную щель и за счет перетекания сюда цитоплазмы лейкоцит выходит за пределы эндотелия.

5) Дальнейшей задачей лейкоцита является проход через базальную мембрану капилляра, которая в обычных условиях представляет непреодолимое для клеток крови препятствие. Выделяя протеазы, лейкоцит изменяет физколлоидное состояние базальной мембраны или частично ее разрушает, так или иначе устраняя возникшее перед ним препятствие.

За счет а) расширения микрососудов и повышения их проницаемости, б) повышения гидростатического давления в условиях гиперемии и в) увеличения онкотического и осмотического давления в зоне повреждения за счет расщепления макромолекул формируется отек ткани в очаге повреждения и вокруг него1. На уровне ткани отек нужен для того, чтобы раздвинуть коллагеновые и эластические волокна соединительной ткани, препятствующие продвижению в ней лейкоцитов. Параллельно с этим гепарин, выделившийся наряду с другими веществами при дегрануляции тучных клеток, изменяет основное вещество соединительной ткани, делая его менее вязким, что также способствует перемещению в нем лейкоцитов по градиенту концентрации хематтрактантов.

По данным Э.Кларка, выход лейкоцита за пределы сосудистого русла после его прилипания к эндотелию занимает 4 мин.

Распознавание патогена лейкоцитами, пришедшими в очаг повреждения, осуществляется так же, как это делают гистиоциты. Под действием интерлейкина-1 и других цитокинов, появляющихся в кровотоке при воспалении в повышенных концентрациях, на отдалении от очага воспаления происходит преобразование В-лимфоцитов в плазматические клетки. Последние активнее своих предшественников синтезируют антитела против данного патогена, что усиливает наведение клетки-эффектора на цель. Первые лейкоциты появляются в очаге повреждения уже примерно через 10 минут.

Уничтожение патогена, как уже говорилось, осуществляется за счет фагоцитоза. Пришедший в зону альтерации лейкоцит активизируется под действием биологически активных веществ, что усиливает его способность к фагоцитозу и разрушению фагоцитированных частиц. Захват частицы осуществляется после фиксации ее на поверхности лейкоцита за счет образования им псевдоподий, окружающих частицу и сливающихся друг с другом с образованием фагосомы. Последняя сливается с первичной лизосомой, формируя вторичную лизосому, в которой происходит разрушение патогена ферментами и кислородными соединениями.

Частично патоген также разрушается за счет выделения лейкоцитами этих веществ в окружающие ткани.

В случае завершенного фагоцитоза и уничтожения фактора, вызвавшего воспаление, на этом заканчивается экссудативная и начинается пролиферативная (продуктивная) фаза воспаления.

Если быть точным, то эта фаза имеет весьма условное отношение к воспалению, поскольку при успешном завершении фагоцитоза защита организма закончилась, и развивается репарация, то есть заживление. Как при экссудативном, так и при пролиферативном воспалении к концу воспаления в очаге начинают накапливаться макрофаги. Они являются источником продукции аутокринных и паракринных стимуляторов роста — неспецифических факторов пролиферации, фактора пролиферации фибробластов, фактора пролиферации эндотелия, колониестимулирующих факторов и т.д. Эти олигопептиды стимулируют размножение основных клеток, составляющих паренхиму органа, или стромальных клеток с формированием на месте бывшего повреждения и очага воспаления рубца. Следует понимать, что граница между фазами воспаления достаточно условна. Так, фигуры деления в ядрах фибробластов можно видеть уже через 20 часов после начала воспаления, когда экссудация и фагоцитоз еще идут полным ходом.

Все эти механизмы реализуются только при наличии полноценного иммунитета. При нарушении функционирования хотя бы одного из звеньев, воспаление либо совсем не развивается, либо не защищает организм в должной мере от патогенов, что хорошо прослежено на породистых собаках, у которых генетические дефекты оказываются характерными для той или иной породы из-за отсутствия естественного отбора. Ввиду несовершенства воспалительных механизмов инфекции часто поражают ирландских сеттеров, у которых нередко наблюдается недостаточность адгезии нейтрофильных лейкоцитов, колли и коккер-спаниелей — за счет нарушенного выделения иммунокомпетентных клеток из костного мозга, доберманов, ирландских сеттеров и веймарских овчарок, у которых от природы снижена бактерицидная активность лейкоцитов, английских спаниелей — за счет встречающегося нарушения синтеза С₃ фракции комплемента и т.д. Очевидно, что эти и другие подобные нарушения могут наблюдаться и у «беспородных» людей и носить не только врожденный, но и приобретенный характер.

Макроскопическая картина. Классическими признаками воспаления являются:

1) покраснение (rubor),

2) припухлость (tumor),

3) боль (dolor),

4) жар (calor),

5) нарушение функции (functio laesa).

Первые два признака выявляются при осмотре ткани. Они являются характерными, но не патогномоничными для воспаления, поскольку могут наблюдаться и при других патологических состояниях. Перечисленные признаки отчетливо выражены при экссудативном воспалении и гораздо в меньшей степени — при продуктивном.

Микроскопическая картина. Критерием воспаления является обнаружение в ткани профессиональных фагоцитов — сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов или макрофагов. Остальные признаки, такие как полнокровие микрососудов, отек, дегрануляция тучных клеток и т.д. характерны для воспаления, но сами по себе не являются основанием для заключения о наличии воспаления.

Картина воспаления, обнаруживаемая при гистологическом исследовании ткани, существенно отличается в зависимости от а) фазы воспаления, б) его типа, в) особенностей вызвавшего его патогена, г) особенностей кровоснабжения данного органа или ткани и д) полноценности иммунитета.

Так, в начальной стадии воспаления, как правило, преобладают явления некроза и отека, а количество клеток-эффекторов невелико. При эффективном завершенном фагоцитозе количество этих клеток также уменьшается, зато возрастает плотность клеточных элементов соединительной ткани.

При экссудативном воспалении отек и полнокровие тканей будут максимально выраженными, при продуктивном — незначительными во всех фазах воспаления. При экссудативном воспалении наблюдаемые изменения обычно носят диффузный характер, тогда как при продуктивном — практически всегда очаговый.

Патогены с высокой антигенностью будут сопровождаться бурной реакцией с инфильтрацией ткани многочисленными фагоцитами, тогда как количество таких клеток при наличии в ткани неантигенных или слабо антигенных патогенов, например, экзогенных частиц, будет невелико.

В слабо васкуляризированных органах или в случае возникшего при альтерации нарушении их кровоснабжения, воспалительная реакция будет минимальной или вообще отсутствовать, поскольку, с одной стороны, нет поступления хематтрактантов из очага повреждения, а с другой — страдает доставка в очаг фагоцитов.

Воспалительная реакция также будет минимальной при иммунодефицитных состояниях, обусловленных, например, нарушением выработки фагоцитов в костном мозге или их дифференцировки.

Клиническое значение. Как следует из определения, воспаление играет защитную роль, способствует элиминации болезнетворного агента или ставших чужеродными разрушенных тканей и восстановлению целостности пораженного органа. Не только конечная цель — фагоцитоз — но и каждое из местных проявлений воспаления биологически целесообразны с позиций сохранения целостности макроорганизма. Так, воспалительная гиперемия — это местное повышение температуры, при этом снижается активность ферментов, обеспечивающих жизнедеятельность и размножение наиболее частых факторов воспаления — микробов. Отек, боль и нарушение функции являются залогом относительного покоя воспаленного органа, что препятствует возможному переносу микробов, токсинов и антигенных продуктов распада тканей с током крови по всему организму.

Однако, как и все защитные реакции, выработанные в процессе филогенеза, эта реакция также не является совершенной. При значительной выраженности воспаления существуют два негативных момента: 1) неблагоприятные общие изменения в организме, связанные с поступлением в кровоток больших количеств биологически активных веществ, обозначаемые как инфекционно-воспалительный эндотоксикоз или синдром системного воспалительного ответа, и 2) возможность разрушения гнойным экссудатом сосудов, органов и т.д.

Последствия перенесенного воспаления могут также быть отрицательными (например, спайки между петлями кишечника как исход перитонита). Исходом воспаления могут быть как полное восстановление структуры и функции органа или ткани, так и неполное восстановление с последующим нарушением его функции, что чаще бывает при хроническом воспалении. Хроническое гнойное воспаление чревато опасностью развития в организме системного амилоидоза АА.