Фармакокинетика

(от греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср-вом в организме. Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).

Основы фармакокинетики создавались учеными разных специальностей в разл. странах. В 1913 нем. биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили ур-ние кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лек. ср-в. Швед, физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных ур-ний при анализе разл. способов введения лек. ср-в. Амер. физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистич. моментов для оценки параметров фармакокинетики по эксперим. данным. Основы метаболизма лек. ср-в были заложены англ, биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951). Практич. аспекты применения фармакокинетики для оптимизации фармако-терапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948-56), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (I960) и Ф. Дост (1953-68) в Германии (последний - автор термина " фармакокинетика").

Развитие фармакокинетики до нач. 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствит. и селективных методов анализа микроконцентраций лек. веществ в биол. средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьева и В. П. Яковлева.

Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путем исследования зависимости терапевтич., токсич. и побочных эффектов лек. ср-в от их концентраций в месте действия или в анализируемой биол. среде (чаще всего в крови) и расчету оптим. режимов введения препаратов для создания и поддержания оптим. концентраций лек. B-B.

Для определения микроконцентраций лек. B-B и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральные, иммунохим., радиоизотопные и др. методы.

1. Всасывание. Во всех случаях, когда лек. ср-во вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путем всасывания; в случае твердой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лек. в-ва проникают в системный кровоток, чаще всего путем простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Tак называемые пролонгированные (ретардированные) лек. формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лек. в-ва в организм.

При приеме внутрь лек. в-ва основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лек. формы всасываются из ротовой полости, ректальные -из прямой кишки), лек. в-ва нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (т. наз. биодоступностью). Степень всасывания - кол-во лек. в-ва (в % или в долях), к-рое попадает в кровь при различных способах введения.

На всасывание сильно влияют лекарственная форма, а также др. факторы. При приеме внутрь многие лек. в-ва в процессе всасывания под действием ферментов печени (или к-ты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лек. в-в достигает кровяного русла. Степень всасывания лек. в-ва из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приеме лекарства после еды.

Влияние лек. форм на всасывание, пути и способы введения лек. ср-в изучает спец. раздел фармакокинетики- " биофармация".

2. Распределение по органам и тканям. В организме лек. в-во распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лек. в-ва к биомакромолекулам крови и тканей.

Необходимое условие реализации фармакологич. действия лек. в-ва - его проникновение в ткани-мишени; и напротив, - попадание лек. в-ва в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелат. побочным эффектам (напр., к канцерогенезу).

Для количественной, оценки распределения дозу лек. в-ва делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения. Получают условную величину объема распределения (объем жидкости, в к-ром нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации).

Для нек-рых водорастворимых лек. в-в величина объема распределения может принимать реальные значения, соответствующие объему крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лек. ср-в эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объем организма благодаря избират. кумуляции лек. в-ва жировыми и др. тканями.

3. Метаболизм. Лек. в-ва выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохим. превращений (метаболитов). При метаболизме наиб. распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединение (конъюгация) с остатками глюкуроновой, серной, уксусной к-т. Метаболиты, как правило, более поляр-ны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лек. в-вом, поэтому быстрее выводятся с мочой.

Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (напр., цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, легких, кожи, мозга и др.; нек-рые ферменты локализованы в цитоплазме. Биол. значение метаболич. превращений - подготовка липорастворимых лек. ср-в к выведению из организма.

4. Экскреция. Лек. в-ва выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лек. в-ва в выделит. орган с кровью и от активности собственно выделит. систем. Водорастворимые лек. в-ва выводятся, как правило, через почки.

Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации своб. лек. в-ва в плазме крови; Полярные лек. в-ва с мол. м. более 300 выводятся преим. с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лек. в-ва в крови и желчи. Остальные пути выделения менее интенсивны, но м. б. исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лек. в-ва в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лек. в-в в грудном молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Влияние разл. факторов на фармакокинетику. На фармакокинетич. процессы влияют: св-ва лек. формы и ее способность высвобождать активное начало, физ. и хим. св-ва действующего в-ва (величина молекулы, р-римость, липофильность, наличие полярных групп и активных центров и др.), объем органов и тканей, скорость потока крови через них, проницаемость капилляров и клеточных мембран, рН вне- и внутриклеточных сред, кол-во и активность метаболич. ферментов и компонентов активных транспортных систем, характеристики распределения между кровью и тканями, функцией, активность выделит, органов, а также возраст, патологич., генетич. факторы, климат, характер питания, биол. ритмы и т.д.

К группам риска в фармакокинетике относят больных пожилого и детского возраста, беременных и больных с заболеваниями выделит, органов.

Фармакокинетика наряду с фармакодинамикой (изучает действие лек. в-ва на организм) позволяет выработать основы рациональной тактики лек. лечения.

ТОКСИЧНОСТЬ (от греч. toxikon-яд), способность в-ва вызывать нарушения физиол. ф-ций организма, в результате чего возникают симптомы интоксикаций (заболевания), а при тяжелых поражениях-его гибель.

Степень токсичности в-ва характеризуется величиной токсич. дозы-кол-вом в-ва (отнесенным, как правило, к единице массы животного или человека), вызывающим определенный токсич. эффект. Чем меньше токсич. доза, тем выше токсичность.

Различают среднесмертельные дозы (медианяосмертель-ные, сокращенно ЛД₅₀ или LD₅₀), абсолютно смертельные (ЛД_90-100, LD_90-100), минимально смертельные (ЛД_0-10, LD_0-10), среднеэффективные (медианноэффективные, ED₅₀)-вызывающие определенные токсич. эффекты, пороговые (ПД₅₀, РD₅₀) и др. (цифры в индексе- вероятность в % появления определенного токсич. эффекта-смерти, порогового действия и др.).

Наиб. часто используют величины ЛД₅₀, ПД₅₀ и ED₅₀, к-рые статистически более достоверны по сравнению с др.

Степень токсичности в-ва характеризуется также предельно допустимой концентрацией (ПДК)-макс. кол-вом в-ва в единице объема воздуха или воды, к-рое при ежедневном воздействии на организм в течение длит. времени не вызывает в нем патологич. изменений, а также не нарушает нормальной жизнедеятельности человека.

Величины токсич. доз (концентраций) характеризуют степень опасности в-в при определенных путях поступления его в организм. Существуют разл. классификации в-в, учитывающие степень их опасности. В пром. токсикологии наиб. распространение получила классификация, предусматривающая 4 класса вредных в-в (см. табл.; иногда вместо термина " опасные" используют термин " токсичные").

При определении токсич. дозы исследуют (экспериментально) зависимость эффект-доза, к-рую затем анализируют с помощью статистич. методов (пробит-анализ и др.). Величина токсич. дозы зависит от способа введения в-ва или путей его поступления в организм, от вида животных, возрастных, половых и индивидуальных различий, а также от конкретных условий воздействия в-ва.

При внутривенном, внутримышечном, подкожном и пероральном (через рот) введении, а также при накожной аппликации токсич. дозы имеют размерности: мг/кг, мкг/кг, моль/кг и т.д. Часто используют также токсич. дозы, отнесенные к единице пов-сти тела, т.е. имеющие размерности: мг/м², г/м² и т.п. Это связано с тем, что подобные дозы нек-рых в-в для разных лаб. животных и человека различаются в меньшей степени, чем дозы, отнесенные к единице массы. Этим пользуются в ряде случаев для анализа видовой чувствительности и переноса данных с лаб. животных на человека.

Пересчет доз из размерности мг/м² в мг/кг проводят с использованием спец. таблиц и номограмм или по ф-ле, напр.: ED₅₀ (мг/м²) = K·ED₅₀ (мг/кг), где К-коэф. пересчета, к-рьга для стандартных лаб. животных, как правило, связан с их массой (М): К = М^{0, 309}.

Для характеристики токсичности при ингаляции обычно указывают концентрации паров или аэрозолей в-в в воздухе (мг/л, мг/м³ и др.) и время их воздействия. В нек-рых случаях используют объемные концентрации: части на миллион, или миллионные доли (м.д., или р.р.т.-parts per million), что соответствует кол-ву см³ газа в 1 м³ воздуха. Пересчет объемных концентраций в массовые (и наоборот) проводится с использованием спец. таблиц или с нек-рым приближением по ф-ле: 1 мг/л = К·Т/ММ·p (м.д.), где К- пересчетный коэф., равный 62360, T-абс. т-ра, ММ-мол. масса в-ва, р-атм. давление в мм рт. ст. (т. е. при нормальных условиях 1 мг/л = 24451, 7/MМ(м.д.).

Количеств. характеристикой токсичности при ингаляц. действии в-ва является также произведение концентрации на время экспозиции (Ct) с размерностями: мг·мин/л, мг·мин/м³ и т.д. Строго говоря, величину Ct можно называть токсич. дозой, характерной для данного организма, только при постоянстве объема легочной вентиляции и массы животных (человека). Для облегчения расчетов концентрации токсичных в-в в воздухе их летучесть часто выражают в виде концентрации насыщ. паров (обычно в мг/мл).

Постоянство величины Ct при разл. экспозициях свидетельствует о кумулятивном действии в-ва. Различают материальную кумуляцию (в организме происходит накопление в-ва), функциональную (в организме происходит суммирование токсич. эффектов) и смешанного типа (сочетание материальной и функцион. кумуляции). При парэнтераль-ном введении в-в для оценки их кумулятивного действия определяют коэф. кумуляции.

Токсичность- интегральный показатель р-ции организма на действие в-ва, к-рый во многом определяется механизмом его токсич. действия. Важное значение в проявлении токсичности в-ва играют: скорость поступления в-ва в кровь, скорость метаболич. превращений в-ва в крови и тканях внутр. органов, скорость проникновения его через гистогематич. барьеры и взаимод. в-ва с биомишенями, а также нек-рые др. факторы, определяющие величины токсодоз и особенности характера токсич. действия на организм. Под характером токсич. действия в-ва на организм обычно подразумевают особенности механизмов токсич. действия, особенности патофизиол. процессов и симптомов интоксикации, динамику развития их во времени, а также др. стороны токсич. действия в-в. Эти особенности положены в основу токси-кологич. (физиол.) классификации в-в (см., напр., Отравляющие вещества).