Транскрипция генов легких цепей иммуноглобулинов

Один из наиболее хорошо изученных случаев регуляции генов на уровне транскрипции относится к иммуноглобулиновым генам мыши. Были идентифицированы цис- и транс-регуляторные элементы, необходимые для специфической транскрипции этих генов в В-клетках. Промотор легкой цепи иммуноглобулина имеет два критических участка-ТАТА-бокс и передний элемент, называемый «окта»-боксом. Промоторы генов тяжелых цепей иммуноглобулинов имеют «инвертированный» октабокс, АТГЦАААТ. Последовательность энхансера генов легких цепей иммуноглобулинов расположена внутри первого интрона между последовательностью VJ и последовательностью константной области. При созревании лимфоцитов в ходе перестроек генов происходит сближение энхансеров и промоторов. Количество ядерных транскриптов с перестроенных генов легких цепей (имеющих сближенные промотор и энхансер) более чем в 16 000 раз превышает количество транскриптов с генов, которые не перестроены.

Однако перестройки сами по себе еще не обеспечивают активацию генов, для начала транскрипции необходимо присутствие специфических для клетки транс-регуляторных факторов. Были идентифицированы два фактора, связывающиеся с промотором Белок, специфический для лимфоцитов, был назван NF-A2.Второй фактор, белок NF-кВ, обнаруживается только в зрелых В-клетках и плазматических клетках, т. е. в единственных известных клетках, синтезирующих иммуноглобулины. Активный NF-кВ не обнаружен в клетках какого-либо другого типа (в том числе и в пре-В-клетках), а также в линии плазматических клеток, которые утратили способность синтезировать легкую цепь иммуноглобулинов. Активный белок NF-кВ появляется тогда, когда пре-В-клетки индуцируются к образованию В-клеток. Оказалось, что белок NF-кВ в неактивной форме содержится в клетках многих типов, но модифицироваться в активную форму он может только в В-клетках. Таким образом, транскрипция этого иммуноглобулинового гена зависит от исходной активности двух ядерных белков, NF-A2 и NF-кВ, которая наблюдается только в клетках В-ряда. Пока еще до конца не ясно, каким образом вызывается дифференциальная экспрессия этих двух генов в развивающемся лимфоците.

Метилирование ДНК. Метилирование ДНК может менять структуру гена и благодаря этому регулировать его активность. В развивающихся спермиях не наблюдается ни одно из распределений гипометилирования, характерных для соматических клеток. Все специфические для клеток гены (глобинов, овальбумина, иммуноглобулинов и т. д.) являются высокометилированными. Большая часть гипометилированных сайтов, обнаруженных до сих пор в сперматогониях (предшественниках спермиев), оказываются метилированными в зрелых спермиях. По разнице в метилировании генов спермия и яйца можно определить, получен ли ген от отца или от матери. Если ядра первичных половых клеток и у самцов, и у самок резко гипометилированы, то гены спермия и яйца интенсивно метилированы. Кроме того, характер метилирования данного гена в яйце и спермин может различаться. Этот материнский и отцовский импринтинг добавляет информацию к наследуемым геномам - информацию, которая может регулировать активность генов и поведение хромосом в пространстве и во времени.