Патогенез пухлин.

Основні етапи механізму розвитку пухлин:

1. Трансформація (ініціація) – перетворення нормальної клітини на пухлинну. Це багатоступеневий процес накопичення змін геному, який включає:

· Активацію протоонкогенів і перетворення їх в активні онкогени та/або

блокаду генів супресорів клітинного поділу, що веде до втрати контролю росту.

· Блокаду апоптозу, що унеможливлює контроль організму за змінами геному клітини.

· Імморталізацію (безсмертність клона пухлинної клітини).

· Втрату здатності клітин до термінальної диференціації (найбільш виражено в злоякісних пухлинах).

· Втрату здатності пухлинних клітин до утворення та експресії молекул клітинної адгезії, що забезпечує інфільтративний ріст і метастазування (найбільш виражено в злоякісних пухлинах).

2. Промоція (активізація) – розмноження пухлинної клітини і утворення пухлинного вузла, що може бути наслідком як мутаційного, так і епігеномного впливу.

3. Прогресія – набуття пухлиною більшої злоякісності завдяки переходу пухлини із моноклонової стадії у поліклонову та відбір найбільш життєздатних і агресивних клітин.

Молекулярні механізми онкогенезу є однаковими для трансформації, промоції та прогресії. Вони поділяються на мутаційні, які змінюють структуру геному, та епігеномні, які змінюють активність генів без зміни їх структури.

Мутаційні механізми:

1. Активація протоонкогенів, генів-блокаторів апоптозу, гену теломерази шляхом переміщення до них промотору, тобто ділянки ДНК, з якою зв'язується РНК-полімераза. В якості промотора можуть виступати або транспозони („пригаючі гени”), або LTR онковіруса.

2. Ампліфікація – збільшення кількості копій певного протоонкогена.

3. Транслокація ділянки з протоонкогеном однієї хромасоми на іншу, де є промотор:

· з 22 на 9 (менша з двох дефектних хромосом – філадельфійська хромосома) при хронічному мієлолейкозі;

· з 8 на 14 при лімфомі Беркітта.

4. Делеція ділянки хромосоми, що містить ген-супресор (репресор) клітинного поділу:

· втрата Rb-гена 13 хромосоми при ретинобластомі;

· втрата гена р53 (ініціатора апоптозу) з 17 хромосоми блокує апоптоз.

5. Точкові генні мутації протоонкогенів, антионкогенів і генів апоптозу.

Епігеномні механізми включають:

1. Вплив вірусних онкогенів та їх онкобілків.

2. Вплив гормонів.

3. Вплив фенолів, жовчних кислот, імунодепресантів тощо.

Ці механізми можуть сприяти активізації поділу вже малігнізованих клітин.

Протоонкогени – нормальні гени клітин, які кодують фактори росту і приймають участь у регуляції росту і диференціації клітин. Кожна клітина містить понад 100 протоонкогенів.

Клітинні онкогени – гіперактивовані або змінені протоонкогени, які не здатні реагувати на контролюючі гормональні та паракринні впливи. Продуктом їх діяльності є онкобілки.

Вірусні онкогени – гени онкогенних вірусів, які за будовою і функціональною активністю ідентичні клітинним онкогенам, а за походженням є клітинними протоонкогенами.

Протионкогени – гени-супресори клітинного поділу.

Онкобілки – продукти гіперактивації чи мутації протоонкогенів. Їх можна поділити на:

І. Білки, що впливають аутокринно на власну клітину:

1. Мембранні білки:

· Фактори росту.

· Рецептори до факторів росту.

· Активатори аденілатциклази і гуанілатциклази.

· Інтегринові рецептори.

· Тирозінкінази, зв'язані з рецепторами.

2. Цитоплазматичні білки (передають сигнал з мембранних рецепторів): Sic, Ras, Mos, Rad.

3. Ядерні білки: теломераза, циклази, фактори транскрипції (Myc, Fos).

ІІ. Білки, що діють на інші клітини: ангіогенін, фактори росту фібробластів, нервів, епідермісу, еритропоетин тощо.