Цикл ди та трикарбонових кислот (цикл Кребса)

В цитратному циклі (цикл лимонної кислоти; метаболічний процес, який протікає в матриксі мітохондрій) ацетильні залишки (CH₃CO—) окислюються до вуглецевого газу (CO₂). Отримані при цьому відновні еквіваленти переносяться на НАД+ чи убіхінон і включаються у дихальний ланцюг.

А. Цитратний цикл

Більша частина ацетил-КоА, яка залучається до цитратного циклу, отримує ацетильні залишки, що утворилися в результаті β -окислення жирних кислот та окисного декарбоксилювання пірувата, яке каталізується піруватдегідрогеназою. Обидва процеси протікають в матриксі мітохондрій.

Окислення ацетильних залишків включає ряд проміжних стадій, що утворюють цикл: спочатку ацетильна група в реакції, яка каталізується цитрат-синтазою [1], конденсується з молекулою оксалоацетату з утворенням цитрата (цикл отримав свою назву виходячи з продукту цієї реакції). На наступній стадії [2] цитрат ізомеризується в ізоцитрат з переносом гідроксильної групи всередині молекули. При цьому проміжний продукт реакції, ненасичений аконітат, залишається під час реакції зв’язаним з ферментом. Тому фермент, що каталізує дану реакцію, називають аконітат- гідратазою [2] («аконітазою»).

Властивості аконітат-гідратази забезпечують абсолютну стереоспецифічність ізомеризації. В той час як цитрат не володіє хіральністю, ізоцитрат містить два асиметричних центри і може існувати в 4 ізомерних формах. Але в цитратному циклі утворюється лише один зі стереоізомерів, (2R, 3S)-ізоцитрат.

На наступній стадії ізоцитратдегидрогеназа (3) окислює гідроксигрупу ізоцитрата в оксогрупу з одночасним відщепленням однієї з карбоксильних груп у вигляді CO2 і утворенням 2-оксоглутарата. Наступне утворення сукциніл-КоА [4], яке включає реакції окислення і декарбоксилювання, каталізується мультиферментним комплексом, 2-оксоглутаратдегідрогеназою. Розщеплення тіолскладноефірного зв’язку сукциніл-КоА з утворенням сукцинату і коферменту А, яке каталізується сукцинат-КоА-лігазою («тіокіназою» (5)], — високоекзоергічна реакція, енергія якої використовується для синтезу фосфоангідридного зв’язку («субстратного фосфорилювання»). В цитратному циклі синтезується не АТФ, як у більшості таких реакцій, а гуанозинтрифосфат [ГТФ (GTP)], який легко перетворюється в АТФ нуклеозиддифосфаткіназою.

В наведених реакціях ацетильний залишок повністю окислюється до CO2. Але одночасно молекула переносника оксалоацетата відновлюється до сукцинату. В трьох наступних реакціях циклу сукцинат знову перетворюється в оксалоацетат. Спочатку сукцинатдегідрогеназа [6] окислює сукцинат у фумарат. На відміну від інших ферментів циклу сукцинатдегідрогеназа є інтегральним білком внутрішньої мітохондріальної мембрани. Тому її відносять також до комплексу II дихального ланцюга. Сукцинатдегідрогеназа містить ФАД (FAD) у якості простетичної групи, але фактичним акцептором електронів є убіхінон. Потім до подвійного зв’язку фумарата за допомогою фумарат-гідратази («фумарази», [7]) приєднується вода і утворюється хіральний (2S)-малат. На останній стадії циклу малат окислюється малатдегідрогеназою(8) в оксалоацетат з утворенням НАДН + Н+. Ця реакція замикає цитратний цикл.

Загальний баланс цитратного циклу полягає в тому, що з одного ацетильного залишка утворюються 2 CO2, 3 НАДН + Н+ і одна молекула відновленого убіхінона (QH2). При цьому за рахунок відновлених форм коферментів шляхом окисного фосфорилювання в клітині синтезуються 9, а з урахуванням трансформації однієї молекули ГТФ — 10 молекул АТФ.

Цитратный цикл відіграє центральну роль в проміжному метаболізмі клітини. Крім катаболічних і анаболічних цикл виконує і амфіболічні функції. Проміжні сполуки цитратного циклу, включаючи такі важливі метаболіти, як піруват і ацетил-КоА, здатні окислюватися до CO2, ідетичні проміжним сполукам багатьох катаболічних шляхів. Відновні еквіваленти, що утворилися в циклі, окислюються в дихальному ланцюзі (окисне фосфорилювання) з утворенням АТФ (АТР).

Проміжні сполуки цитратного циклу включаются до багатьох процесів біосинтезу, наприклад до біосинтезу глюкози (глюконеогенез; оксалоацетат і малат), синтез порфиринів (сукциніл-КоА) та синтез амінокислот (2-оксоглутарат, оксалоацетат). Кріме того, цитратний цикл поставляє до цитоплазми ацетил-КоА, необхідний для синтезу жирних кислот та ізопреноїдів.