I. Средства, улучшающие кровоснабжение миокарда и понижающие его потребность в кислороде

1.1. Нитрозовазодилататоры (Нитраты, Органические нитраты)

1.1.1. Нитроглицерин (нитроглицерол):

Пероральные пролонгированные формы: нитрогранулонг, нитронг, сустак;

Буккальные пролонгированные формы: тринитролонг, сусадрин;

Пластыри и диски: депонит, нитродерм ТТS;

Трансдермальные формы: нитро-мазь, мазь нитробид, мазь нитронг,

Ингаляционные формы нитроглицерина: аэрозоль нитроглицерина (нитролингвал спрей).

1.1.2. Изосорбид динитрат (нитросорбид, изокет, изокард);

Пролонгированные формы: изокет ретард, кардикет.

1.1.3. Изосорбид мононитрат (изомонат, моносан, оликард);

Пролонгированные формы: эфокс лонг, оликард ретард.

1.1.4. Пентаэритритила тетранитрат (пенталонг, эринит).

Основными препаратами в группе органических нитратов являются: нитроглицерин, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат:

Нитроглицерин	Изосорбид динитрат	Изосорбид мононитрат

Механизм действия нитратов определяется несколькими факторами.

Нитраты расширяют периферические сосуды (преимущественно вены), уменьшают венозный возврат к сердцу (снижают преднагрузку и конечное диастолическое давление); расширяют артериолы (снижают постнагрузку); стимулируют коллатеральное кровообращение и перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка; расширяют коронарные сосуды сердца, устраняют их спазм.

Под влиянием нитратов снижается конечное систолические и диастолическое давление, напряжение миокарда, уменьшается ударный обьем сердца и период изгнания (снижение энергетических затрат сердца). Нитраты обладают антитромбоцитарной активностью, которая проявляется в снижении агрегации тромбоцитов, обусловленной снижением синтеза в них цАМФ, оказывают спазмолитическое миотропное действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, снижая их тонус (бронхи, желчевыводящие пути, тонкий и толстый кишечник, мочеточники).

Известно, что нитраты действуют подобно эндотелиальному релаксирующему фактору, который представляет собой оксид азота (NO), образующийся в процессе метаболизма L-аргинина в неповрежденном эндотелии артерий и вен. NO рассматривается, как сигнальная молекула в сердечно-сосудистой системе, управляющая как внутриклеточными, так и межклеточными процессами. Механизм действия нитратов реализуется путем взаимодействия их с сульфгидрильными группами гладкомышечной клетки сосудов с образованием NO, либо с образованием короткоживущих S-нитрозотиолов, которые за счет активации гуанилатциклазной системы способствуют накоплению цГМФ, активирующего фосфорилирование протеинкиназ. Это приводит к снижению содержания кальция в цитозоле и расслаблению гладкой мускулатуры сосудов (см.рисунок).

Рисунок 22. 1. Механизм действия нитрозовазодилятаторов

Показаниями к назначению нитратов являются купирование и профилактика приступов стенокардии, острый инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность.

Нитроглицерин - рассматривается в настоящее время, как эталонный препарат в группе нитратов и применяется для купирования приступов стенокардии (короткодействующие формы) или для профилактики приступов стенокардии (пролонгированные формы).

Обладая липофильностью, нитроглицерин достаточно полно и быстро всасывается через слизистые оболочки и поступает в системный кровоток при сублингвальном, буккальном, внутривенном и ингаляционном введении. Эффект при сублингвальном приеме наступает через 1-2 мин и продолжается 20-30 мин. При приеме нитроглицерина внутрь, препарат в значительной степени метаболизируется в печени («эффект первого прохождения» через печень), поэтому необходимо принимать внутрь достаточно большие дозы (не менее 5 мг), чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию в крови. Белками плазмы нитроглицерин связывается на 60%. Т_1/2 препарата составляет от 1 до 4 мин, выводится почками.

Препараты нитроглицерина пролонгированного действия (микрокапсулированные): нитрогранулонг мите (2, 5 мг) и форте (5, 9 мг), нитронг мите (2, 6 мг) и форте (6, 5 мг) для приема внутрь оказывают антиангинальное действие через 20-40 минут после приема. Действие препаратов продолжается в течение 2- 6 часов. Тринитролонг (полимерные пластинки, содержащие по 1, 2, или 4 мг нитроглицерина) наклеивают на десну для профилактики приступов стенокардии. Продолжительность действия тринитролонга – 4 часа.

Для медленного высвобождения нитроглицерина предложены специальные трансдермальные системы – пластыри и диски, обеспечивающие антиангинальный эффект в течение суток, но при этом повышается риск развития быстрого привыкания к нитроглицерину, вследствие чего он теряет свою эффективность.

Изосорбид динитрат - быстро всасывается при сублингвальном и ингаляционном введении, его терапевтическая концентрация в крови достигается через 2-5 мин. и 2 мин. соответственно. Биодоступность препарата составляет 59% после сублингвального приема, 22% - после приема внутрь и 10-30% - при трансдермальном введении. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита: изосорбида-5- мононитрата. Т_1/2 составляет в среднем 2-4 часа. Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток внутрь - 4-6 часов, пролонгированных таблеток-6-8 часов, при сублингвальном приеме - 1-2 часа и при приеме таблеток для разжевывания -от 15 минут до 2 часов.

Изосорбид 5-мононитрат - является основным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полувыведения (до 6 часов) после перорального и внутривенного введения. Антиангинальный эффект наступает через 30-45 минут после перорального приема препарата и продолжается до 6-8 часов.

Препараты пролонгированного действия сохраняют антиангинальный эффект на протяжении 10-14 часов.

Побочные эффекты нитратов: тахикардия, гипотензия вплоть до коллапса, головная боль, чувство распирания головы (обусловлено повышением внутричерепного давления, за счет расширения вен мозговых оболочек, в качестве коректоров используются ментол, кордиамин, циннаризин). Рефлекторную тахикардию можно предотвратить комбинированием нитратов с бета-адреноблокаторами.

При длительном непрерывном приеме нитратов к ним развивается толерантность (привыкание), выражающееся в уменьшении продолжительности и выраженности лечебного эффекта. Развитие толерантности связано с истощением сульфгидрильных групп и снижением метаболизма нитратов в активное соединение NO. Для восстановления чувствительности к нитратам необходим 10-12 часовой интервал на протяжении суток, свободный от приема нитратов, а также прием донаторов SH-групп: N-ацетилцистеин, метионин, ингибиторов АПФ (каптоприл) и блокаторов АТ₁-рецепторов. При резком прекращении приема нитратов возможно разавитие синдрома отмены.

К новым препаратам нитратов относится препарат никорандил, который сочетает несколько механизмов действия: высвобождение NO и дополнительный сосудорасширяющий эффект за счет активации калиевых каналов (создание гиперполяризации клеточной мембраны калиевых каналов).