Важнейшие группы антибиотиков и механизмы их противомикробного действия.

1. Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки.

К данной группе относятся пенициллины, цефалоспорины, циклосерин.

Пенициллины. Продуцентами пенициллинов являются плесне­вые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизнедеятель­ности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным природным соединением является бензилпенициллин.

Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вме­сто бензильного радикала (С₂Н₅—СН₂—) содержат другие. Основной частью молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Путем присоединения к пенициллановой кислоте вместо бензильного различных других ради­калов были получены полусинтетические пенициллины нескольких поколений, отличающиеся друг от друга антибактериальными спект­рами, устойчивостью к пенициллиназе и фармакологическими свой­ствами.

К 1-му поколению относят:

а) природные пенициллины — бен­зилпенициллин;

б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины — метициллин, оксациллин, клоксациллин;

в) аминопенициллины с расширенным антибактериальным спект­ром — ампициллин, амоксициллин, циклоциллин и др.

Ко 2-3-му поколениям относят карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин и др.

К 4-му поколению относят пенициллины с широким антибактериальным спектром: а) уреидопенициллины — мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др.;

б) амидинопенициллины — мециллам и др.

Пенициллиназа относится к ферментам бета-лактамной группы, вызывающим расщепление бета-лактамного коль­ца с образованием неактивной бензилпенициллановой кислоты. Синтез данного фермента контролиру­ется R-плазмидами многих видов бактерий. Устойчивость метициллина, оксациллина и других полусинтетических пенициллинов к пенициллиназе связана с защитой бета-лактамного кольца от дан­ного фермента.

Особый интерес приобретают фиксированные комбинации пени­циллинов с ингибиторами β -лактамаз. К ним относятся препараты из группы клавулановой кислоты (амоксиклав) и производные сульфонов пенициллановой кислоты (сульбактам, тазобактам). Эти комбинации позволяют устранить многие недостатки пенициллинов при сохранении их достоинств.

Резистентность стафилококков к пенициллинам связана с продук­цией пенициллиназы, а грамотрицательных бактерий — с данным ферментом, а также с особенностями структуры и химического состава в клеточных стенках

Антибактериальный спектр пенициллины 1-го поколения имеют сравнительно узкий: природные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии (палочки дифтерии, клостридии и др.). Типичными представителями противостафилококковых пенициллинов являются оксациллин, метициллин и другие препара­ты, устойчивые к пенициллиназе. У аминопенициллинов и карбоксипенициллинов антибактериальный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий). Уреидопеницилинны активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий, в частности псевдомонад. Это объясняется их способностью проникать через липополисахарид клеточных стенок грамотрицательных бактерий.

Механизм антибактериального дейст­вия всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования синтеза пептидогликана (муреина). Таким образом, пеницил­лин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана. Вследствие отсутствия пепти­догликана в клетках человека пенициллин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие «мишени»), т.е. является практичес­ки нетоксичным антибиотиком.

Цефалоспорины — большая группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их полусинтетичес­ких производных. Основным структурным компонентом цефалоспоринов является 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК), которая имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПК), осно­вой пенициллинов.

Однако различия в химической структуре этих двух групп анти­биотиков делают цефалоспорины устойчивыми к пенициллиназам, продуцируемым стафилококками и другими грамположительными бактериями, но могут разрушаться пенициллиназами грамотрицательных бактерий и цефалоспориназами.

К цефалоспоринам относятся антибиотические препараты несколь­ких поколений, отличающиеся друг от друга по антибактериальному спектру и фармакологическим свойствам. К цефалоспоринам 1-го поколения относятся цефалоридин (цепорин), цефалоксин, цефалотин и др.; 2-го поколения— цефамандол, цефуроксим, цефазолин (кефзол), мандол и др. 3-го поколения — кефлор, цефтазидим (фортум), клафоран, кетоцеф и др.

Антибактериальный спектр цефалоспоринов 1-го поколения в целом достаточно широк. Они характеризуются высокой активностью против грамположительных бактерий и вы­борочно в отношении грамотрицательных. По действию на стафи­лококки и эшерихии они превосходят пенициллины. В терапевти­ческих концентрациях преобладает бактерицидное действие препа­ратов. Однако так же, как и к пенициллинам, к ним устойчивы псевдомонады, протеи, многие энтерококки, бактероиды.

Цефалоспорины 2-го поколения отличаются более высокой устой­чивостью к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий и более широким антибактериальным спектром, хотя к ним также устойчивы вышеперечисленные микроорганизмы.

Цефалоспорины 3-го поколения относятся к антибиотикам широ­кого спектра действия с высокой стабильностью к большинству мик­робных β -лактамаз. Они отличаются от антибиотиков предыдущих поколений значительно большей активностью в отношении синегнойных бактерий, бактероидов и др. Высокоактивны в отношении бакте­рий, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам 1-го и 2-го поколений, а также к аминогликозидным антибиотикам, левомицетину, сульфаниламидам. Инфекции, вызванные псевдомонадами, хорошо поддаются лечению цефтазидимом.

Механизм антибактериального дейст­вия цефалоспоринов такой же, как и у пенициллинов.

Цефалоспорины блокируют синтез клеточной стенки.

Развитие резистентности бактерий ко многим цефалоспоринам встречается редко и происходит медленно. Отмечается перекрестная устойчивость бактерий к цефалоспоринам 1-го и 2-го поколений.

Новые β -лактамы:

1) Карбопенемы (тиенамицины). Характеризуются широким антибактериальным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и анаэробы. Однако они быстро инактивируются ферментами почек.

2) Монобактамы. Они имеют узкий антибактериальный спектр и не действуют на грамотрицательные бактерии и анаэробы.

3) Производные клавулановой кислоты. Эти препараты являют­ся ингибиторами бета-лактамаз. Они имеют бета-лактамное кольцо, и необратимо связываясь с бета-лактамазами, блокируют их. Применя­ются в виде комбинированных препаратов с другими антибиотиками, например, с амоксициллином — амоксиклав, с тикарциллином — тиментин, действующими на некоторые грамотрицательные и грам­положительные бактерии.

Циклосерин. Антибиотик, образующийся в процессе жизнеде­ятельности некоторых актиномицетов. Он получен синтетическим путем.

Антибактериальный спектр. Циклосерин оказывает бактериостатическое действие на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии. Важной особенностью данного анти­биотика является его способность задерживать размножение микобактерий туберкулеза, хотя она выражена слабее, чем у стрептомицина, фтивазида и тубазида. Циклосерин действует на устойчивые к пере­численным препаратам микобактерии туберкулеза. Его относят к ан­тибиотикам «резерва».

Механизм антибактериального дейст­вия циклосерина объясняется изменениями в синтезе пептидогликана клеточной стенки.

2. Антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мембраны микроорганизмов.

К данной группе относятся полимиксины, полиеновые ан­тибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В).

Полимиксины. Группа родственных антибиотиков, продуцируе­мых спорообразующими почвенными бактериями Bacillus polymyxa и др. По химическому строению представляют собой сложные соеди­нения, включающие остатки полипептидов. К данной группе отно­сятся полимиксин М, полимиксин В, которые отличаются друг от друга главным образом фармакологическими свойствами.

Антибактериальный спектр этих антибиотиков включает преимущественно грамотрицательные бактерии (кишечная и синегнойная палочки, шигеллы, протей, клебсиеллы). Резистентны к полимиксинам грамположительные бактерии, микоплазмы, грибы. На чувствительные бактерии полимиксины оказывают бактерицидное действие, резистентность к ним развивается медленно.

Полиеновые антибиотики. К данной группе относятся главным образом противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфоте­рицин В, продуцируемые антиномицетами. Близки к ним гризеофульвин, толнафтат, клотримазол, миконазол, кетоконазол и др. К гризеофульвину и толнафтату чувствительны дерматофиты, к трем послед­ним препаратам — большинство грибов, за исключением аспергиллов.

Антимикробный спектр нистатина и леворина включает дрожжеподобные грибы рода Candida и грибы рода Aspergillus. К амфотерицину В чувствительны возбудители глубоких микозов.

Резистентность чувствительных микроорганизмов к данным ан­тибиотикам развивается редко.

Механизм антимикробного действия полиеновых антибиотиков связан с адсорбцией на цитоплазматической мембране грибов, что приводит к повышению проницаемости мембраны, в резуль­тате чего клетка обезвоживается, теряет некоторые микроэлементы (калий) и в конечном итоге погибает.

Чувствительность микроорганизмов к нистатину, леворину и другим полиеновым антибиотикам объясняется наличием стеролов в составе их мембраны, а устойчивость бактерий, спирохет, риккетсий и других микроорганизмов — отсутствием данного компо­нента. Возникновение резистентности к этим антибиотикам у дрожжеподобных грибов наблюдается редко.

3. Антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бактериальных