Фенотипические признаки злокачественной клетки

💸 Как сделать бизнес проще, а карман толще?

Тот, кто работает в сфере услуг, знает — без ведения записи клиентов никуда. Мало того, что нужно видеть свое раписание, но и напоминать клиентам о визитах тоже. Проблема в том, что средняя цена по рынку за такой сервис — 800 руб/мес или почти 15 000 руб за год. И это минимальный функционал. Нашли самый бюджетный и оптимальный вариант: сервис VisitTime.
⚡️ Для новых пользователей первый месяц бесплатно. А далее 290 руб/мес, это в 3 раза дешевле аналогов. За эту цену доступен весь функционал: напоминание о визитах, чаевые, предоплаты, общение с клиентами, переносы записей и так далее.
✅ Уйма гибких настроек, которые помогут вам зарабатывать больше и забыть про чувство «что-то мне нужно было сделать».
Сомневаетесь? нажмите на текст, запустите чат-бота и убедитесь во всем сами!

1. Генетическая нестабильность - это увеличение вероятности возникновения и закрепления в ряду клеточных поколений разнообразных изменений генома. Без этого практически невозможно возникновение в одной клетке такого большого числа мутаций определяющих злокачественный характер роста опухолей. Для генетической нестабильности характерен высокий уровень мутабильности. Возникающие при этом множественные мутации в генах, поддерживающих целостность генома, приводят к возникновению мутаторного фенотипа злокачественной клетки. Кроме того, генетическая нестабильность создает гетерогенность клеточных популяций в опухоли и тем самым постоянно предоставляет материал для отбора все более и более автономных и агрессивных клонов. Таким образом, генетическая нестабильность является двигателем неуклонной опухолевой прогрессии, обеспечивает накопление в опной клетке сразу нескольких мутаций, придающих клетке совокупность необходимых для образования опухоли свойств. Развитию генетической нестабильности опухолевых клеток и формированию их мутаторного фенотипа способствуют следующие нарушения: а) уменьшение точности репликации ДНК (воспроизведения генетической информации); б) нарушения в системах репарации повреждений ДНК; в) ослабления функции чекпойнтов клеточного цикла. Главную роль в контроле генетической стабильности играет система сверочных точек (чекпойнтов) клеточного цикла, активируемых в ответ на повреждение ДНК или веретена деления в кпетке. Функции чекпойнтов в опухолевой клетке существенно ослаблена, в результате, несмотря на мутации, она продолжает делиться и умножать число аномальных потомков; г) сслабления индукции апоптоза.

2. Самодостаточность в пролиферативных (ростовых) сигналах

Заключается в их пониженной потребности во внешних ростовых сигналах для инициации и поддержания клеточной пролиферации. Для того чтобы активно делиться клетка должна получить соответствующий сигнал. В норме вступление клетки в митотический цикл происходит под воздействием специальных сигналов, вырабатываемых обычно другими клетками. В роли внешних сигналов, запускающих эстафетный пролиферативный каскад в клетке, выступают факторы роста. Ростовые факторы представляют собой цитокины различных классов. Вначале они связываются с соответствующими рецепторами на мембране клетки и посредством белков-передатчиков сигнала транспортируются через цитозоль в ядро, где индуцируют синтез именно тех белков, которые приводят

к транскрипции ДНК и, в конечном счете, делению клетки (рис. 3.7). После воздействия сигналопередающая система ростовых факторов в физиологических условиях инактивируется. Ни один тип нормальных клеток не может пролиферировать в отсутствие подобных молекулярных сигналов. Злокачественные клетки не зависят от внешней ростовой стимуляции и могут размножаться даже при значительном снижении уровня экзогенных ростовых факторов, что достигается различными путями. Опухолевые клетки либо приобретают способность синтезировать ростовые факторы, на которые они сами и отвечают, создавая петлю позитивной обратной связи (называется еще аутокринной регуляцией); либо резко увеличивают на своей поверхности количество рецепторов для факторов роста; либо возникает гиперфункция нормального числа рецепторов, что делает раковую клетку чувствительной к таким уровням ростового фактора, которые в норме не могут запустить пролиферацию. Пониженная потребность неопластических клеток во внешних пролиферативных сигналах проявляется также в независимости от субстрата. Так, большинство нормальных клеток способны размножаться лишь при условии их прикрепления к внеклеточному матриксу. В ином случае пролиферативный стимул ростовых факторов не вызывает передачи внутриклеточных сигналов для стимуляции размножения клеток. Многие типы опухолевых клеток в отличие от их нормальных предшественников способны пролиферировать, не прикрепляясь к субстрату.

3. Нечувствительность к подавляющим рост сигналам - важнейшее приобретенное свойство опухолевых клеток, обусловленное нарушениями в регуляции клеточного цикла. В норме существует множество антипролиферативных механизмов, поддерживающих определенное число и функцию клеток в тканях. Блокировка пролиферации осуществляется ингибиторами роста путем принудительного выведения клетки из клеточного цикла в покоящееся состояние (GO) и приобретения при этом специфических признаков дифференцировки. Большинство механизмов ответа нормальных клеток на антипролиферативные сигналы связано с клеточным циклом и структурами, управляющими прохождение клеткой через его фазы. Важное препятствие превращения нормальной клетки в опухолевую – это механизм «проверки в ходе клеточного цикла». Переход из одной фазы клеточного цикла в другую - это строго регулируемый процесс. В норме в клеточном цикле постулировано существование «сверочных точек» (checkpoints), прохождение клеткой которых возможно лишь в случае нормального завершения предыдущих этапов и отсутствия поломок в геноме.

Выделяют, по меньшей мере, три такие точки: в G1-, S-, 62-фазах. Наиболее важной является точка проверки между G1 и S, поскольку именно в фазе S происходит удвоение ДНК и становится возможным

последующее деление клетки. При этом клетка мониторирует окружающую среду и на основании улавливаемых сигналов решает, продолжать ли ей пролиферацию, перейти ли в фазу GO или в апоптоз. Ключевая роль в разрешении на продвижение по циклу, принадлежит белкам семейства цикпинзависимых киназ. Вход клетки в цикл и контроль за нормальным его функционированием в норме осуществляется последовательным повышением активности в каскаде цикпинзависимых киназ, инициируемой сигналами от рецепторов факторов роста. Действие большинства антипролиферативных механизмов основано на активации ингибиторов этих киназ, что приводит к остановке клеточного цикла в чекпойнтах. Ингибиторы продуцируются генами-супрессорами. Их белки блокируют прохождение поврежденной клетки через точки проверки. При снижении функции данных генов чекпойнты инактивируются, поврежденные клетки становится нечувствительными к ростингибирующим сигналам и продолжают размножаться.

Источником развития различных тканей является сравнительно небольшое число недифференцированных клеток, которые называются стволовыми (камбиальными, герминативными).

Только они могут находиться в клеточном цикле, служить источником обновления тканей и образования специализированных клеток в них. Сами стволовые клетки не в состоянии выполнять функции, свойственные зрелым клеткам. Замена поврежденных или погибших зрелых клеток происходит за счет пролиферации стволовых, которые после нескольких делений превращаются в более зрелые, частично детерминированные, полустволовые клетки. Последние трансформируются и превращаются в дифференцированные, зрелые клетки. Такой процесс приобретения специализированных свойств называется дифференцировкой клетки. Доказано, что реализация способности стать дифференцированной требует выхода стволовой клетки из клеточного цикла в стадию покоя (GO) и затем, выполнив свою функцию, она погибает. Такая высокоспециализированная клетка уже не способна к делению, а, значит, и не может озлокачествиться. Поэтому логично рассматривать опухоль как результат трансформации нормальных стволовых клеток конкретной ткани в их злокачественные аналоги. При этом, в отличие от нормальных тканей, где стволовая клетка делится, чтобы заместить стареющую дифференцированную, в опухолевой ткани клеток продуцируется больше, чем дифференцируется. к блокированию или извращению процессов дифференцировки в опухоли приводит постоянная стимуляция размножения клеток и нечувствительность их к действию ростингибирующих цитокинов, которые в норме являются индукторами дифференцировки.

5. Отсутствие репликативного старения (иммортализация )

Предполагается, что в процесса озлокачестдления и развития опухоли клетка «обманывает» механизм

старения и приобретает бессмертие (иммортальность). После открытия механизма репликативного старения было установлено, что практически во всех типах опухолей человека имеет место сохранение длины теломер в хромосомах во время клеточного цикла и тем или иным механизмом не допускается их укорочение до критического уровня, чем и определяется возможность неограниченного роста клеточного клона. В норме соматические клетки имеют ограниченные репликативные возможности (mortal phenotype). После определенного числа (50- 60) делений клетки входят в жизнеспособное постмитотическое состояние старения. Это первая критическая точка (М1), которую злокачественные

клетки должны преодолеть для приобретения способности к неограниченной пролиферации. Если каким-то клеткам это удалось (в норме это тоже возможно), то они смогут дальше размножаться до кризиса М2 и возникновения массивной гибели. Единственным путем выхода из кризиса М2 и возможностью дальнейшего размножения для таких клеток в большинстве случаев является реактивация теломеразы, после чего с низкой степенью вероятности могут возникнуть иммортальные клетки. Последние образуют опухолевые клоны со способностью к неограниченному размножению и формирование иммортализованного фенотипа. отсутствие в опухолевых клетках репликативного старения связано с включением тепомеразного механизма восстановления и поддержания постоянной длины теломер Способность опухолевых клеток преодолевать исходную репрессию теломеразы - основной механизм формирования их иммортальности.

Приобретенная резистентность к апоптозу является признаком большинства, если не всех опухолевых клонов. Уход от апоптоза резко повышает жизнеспособность неопластической клетки, делает ее менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям. Опухолевые клетки приобретают резистентность к апоптозу различными путями. На сегодня установлено, что к ослаблению индукции апоптоза могут привести потеря экс лрессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas; нарушения проведения апоптогенного сигнала в митохондриям и ингибирование проницаемостими митохондриальной мембраны для цитохрома С; блокирование активаций и/или резкоеуменьшение времени жизни казнящих каспаз.

Ангиогенез - формирование сосудистой сети - характеризуется увеличением количества сосудов за счет ветвления и разделения первоначальных капилляров. Чтобы дорасти до крупных размеров, начинающиеся опухоли должны развить способность к ангиогенезу. Идентифицированы две фазы опухолевого роста: аваскулярная и васкулярная. Аваскупярная фаза является самоограничивающейся и заключается в обеспечении роста опухоли путем диффузии питательных веществ и продуктов катаболизма через опухолевую поверхность. первичный, и метастатический растущий опухолевый очаг

обходятся без васкуляризации до тех пор, пока не достигнут диаметра в 1-2 мм. Дальнейший опухолевый рост нуждается в своих сосудах, которые обеспечивают клетки питательными веществами и кислородом. В отсутствие доступа к адекватному кровоснабжению опухолевые клетки некротизируются и/или вступают в апоптоз. Тем самым ограничивается увеличение объема опухоли и/ипи метастаза независимо от того, насколько высокими пролиферативными возможностями обладают сами опухолевые клетки. первых. Васкулярная фаза роста опухопи представляет собой фазу быстрого распространения сосудов из опухоли в окружающие ткани. Процесс образования сосудов в опухоли, как и в нормальной ткани, заключается в ангиогенной стимуляции самой опухолью пролиферации эндотелиальных клеток капилляров окружающей стромы, их миграции в прилегающую к сосуду ткань опухоли и образование новых капилляров (рис. 3.18). Активно пролиферирующие эндотелиальные клетки выделяют протеазы. Они расщепляют базальную мембрану сосудистой стенки и внеклеточный матрикс, чем облегчается проникновение эндотелиальных клеток в строму опухоли и/или органа. Новые кровеносные сосуды образуются, когда эндотелиальные клетки из стенки небольших сосудов прикрепляются к окружающему их внеклеточному матриксу и начинают делиться. Их деление и сам процесс формирования кровеносных сосудов связан с каскадом молекулярнобиохимических реакций, регулируемыми факторами ангиогенеза. ключевую роль в индукции ангиогенеза нормальных тканей, большинства солидных опухолей и в развитии метастазов играет ростовой фактор эндотелия сосудов. В качестве регуляторов ангиогенеза выступают также ростовые факторы фибробластов. Названные ангиогенные факторы.секретируются самими опухолевыми клетками и/или клетками воспалительного инфильтрата новообразований, например макрофагами.

8. Способность к инвазии и метастазированию

Проникновение в окружающие здоровые ткани и сопряженное с ним образование вторичных очагов опухолевого роста - два основных свойства злокачественного роста. Метастазированию предшествуют

размножение опухолевых клеток и инвазия их в окружающую опухоль строму. На патогенетическом уровне они тесно связаны между собой, что и оправдывает их объединение в единое свойство опухолевых клеток.Так, раковая клетка вначале освобождается от прикреплений к соседним клеткам, «проламывает» базальную мембрану своего эпителия, потом преодолевает стромальную ткань и далее проникает в сосуд через его базальную мембрану. По сосудам эта клетка перемещается из первичной опухоли в удаленные от нее здоровые органы и ткани, в которых она в обратном порядке проходит ступени указанного «проламывания» (из сосуда в стромальную ткань). Последовательность инвазии: а) разъединение и обособление злокачественных клеток; б) прикрепление опухолевых клеток к внеклеточному матриксу; в) расщепление внеклеточного матрикса; г) минрация опухолевых клеток. К механизмам метастазирования относятся: а) интравазальная инвазия опухолевых клеток (Проникновение опухолевых кпеток в лимфатические и кровеносные капилляры осуществляется путем ферментолиза сосудистых стенок); б) Циркуляция злокачественных клеток по лимфо- и/или гематогенному руслу. (При попадании в сосуд клетки должны перенести процесс транспортировки, поскольку часто их гибель связана с относительно большей чувствйтёльностью к иммунным и неиммунным защитным механизмам, включая турбуленцию кровотока и травму клеток во время циркуляции. Вначале они покрываются фибрином и тромбоцитами, формируя микротромооэмбол с опухолевой «сердцевиной», что свидетельствует о важной ролй системы гемостаза в механизмах развития гематогенных метастазов.); в) Опухолевая эмболия представляет собой внутрисосудистый этап метастазирования и характеризуется тем, что циркулирующие в сосудах опухолевые клетки весьма подвержены разрушающему воздействию иммунной системы и в частности NK-клеток, вследствие чего образуются микротромбоэмболы.

Неопластические клетки приобретают так называемый опухолевым локомоторный фенотип. В основе повышенной подвижности опухолевых клеток лежат нарушения ряда морфогенетических реакций. К таким реакциям нормальных клеток относят функционирование цитоскелетной системы, распластывание и фокальные контакты, локомоция, и межклеточные взаимодействия.