на организм человека.

Биохимические механизмы токсического

И наркотического воздействия этанола

на организм человека.

В формировании патологического влечения к алкоголю,

обуславливающего зависимость от него, участвуют следующие системы:

1 Система метаболизма этанола;

2 Нейромедиаторные системы (моноамины, ГАМК);

3 Опиатная система (бета-эндорфин, энкефалины);

4 Неопиоидные нейропептиды (DSIP, холецистокинин, АКТГ и другие);

5 Нейроспецифические белки;

6 Эндокринная система.

Все они через долговременную память и алкогольную мотивацию

формируют патологическую потребность в этаноле.

Базовый путь (70-80%) обезвреживания алкогольного шлака

(так называемого эндогенного этанола, образующегося при спиртовом

брожении в кишечнике в количестве до двух грамм во всём организме) –

это его окисление в цитозоле гепатоцитов с помощью

алкогольдегидрогеназы в ацетальдегид:

С2Н5ОН + 2 НАД = С2Н4О + 2 НАД.Н

и далее в митохондриях гепатоцитов с помощью

ацетальдегиддегидрогеназы в уксусную кислоту, которая затем

в качестве Ацетил-Коэнзима А включается в основной метаболический

котёл организма – Цикл Кребса (ЦТК – цикл трикарбоновых кислот) с

образованием большого количества АТФ(аденозинтрифосфорной кислоты):

С2Н4О = Ацетат = Ацетил-Ко А (или алкогольные эфиры жирных кислот).

Ацетил-Ко А идёт в ЦТК, образуя СО2+Н2О+АТФ.

Вторым путём (5-15%) биотрансформации этанола является его

окисление с помощью неспецифической МЭОС (микросомальной

этанолокисляющей системы) печени с участием цитохрома Р- 450.

И, наконец, третьим путём (до 15%) дезинтоксикации этанола,

который включается при введении его больших доз, является его

окисление с помощью каталазы, оксидаз и пероксидаз тканей.

В среднем у человека со средней массой тела метаболизируется

в час 10 грамм этилового спирта.

Среди эффектов промежуточного продукта метаболизма этанола –

ацетальдегида нужно отметить следующие:

1 Увеличивает высвобождение катехоламинов из адренергических

окончаний (вводит организм в состояние искусственного стресса);

2 Конденсируется с дофамином, образуя ТГИХ (тетрагидроизохинолины),

из которых сальсолинол провоцирует абстиненцию;

3 Превращаясь с помощью ацетальдегиддегидрогеназы в

3, 4-диоксифенилуксусную кислоту и далее в 3, 4-диоксифенилацетальдегид,

соединяется с дофамином, образуя эндорфины – тетрагидропапаверолин,

переходящий в норморфин, который при метилировании (+СН3) образует

морфин или норкодеин, а они при ещё одном метилировании – кодеин.

Это аварийный синтез внутренних опиатов, формирующих

алкозависимость;

4 Накопление НАД.Н и НАДФ.Н приводит к накоплению в нейронах мозга

ТГИХ, действующих по типу «ложных медиаторов», заменяющих

катехоламины, что способствует высвобождению эндорфинов и

активизации опиатных рецепторов;

5 Из-за нарушения функции печени тормозится удаление продуктов обмена

этанола;

6 Вызывает тахикардию, повышает потребность миокарда в кислороде,

угнетает сократительную функцию миокарда;

7 Провоцируя гипокальциемию и гипогликемию, вызывает судороги;

8 Угнетает окисление других веществ из-за торможения окислительно-

восстановительных реакций, что вызывает накопление в плазме крови

жирных кислот, глицерина и пировиноградной кислоты. Это накопление

кислых метаболитов ведёт к метаболическому ацидозу и отёку лёгких.

Сам этанол оказывает через флюидизацию мембран клеток

капилляротоксический эффект благодаря внутриклеточному отёку и

склеиванию эритроцитов, а также повышению агрегации тромбоцитов.

Нарушается и гематоэнцефалический барьер для шлаков и ядов

организма («моча в голову ударяет»). Меняя свойства липидного бислоя

мембран нейронов, состав и свойства липидов, активность регуляторных

белков мембран, этанол нарушает высшие функции мозга – память,

внимание, абстрактное мышление.

Воздействие даже малых доз этанола на адренэргические рецепторы

вызывает возбуждение, гипокалиемию, метаболические нарушения и

аритмии, а на дофаминергические рецепторы – неправильное поведение,

неврологическую и продуктивную симптоматику, изменения личности и

формирование привыкания.

Хроническое введение этанола значительно снижает уровень лей- и

мет-энкефалинов в базальных ганглиях, гипоталамусе, полосатом теле и

гипофизе (снимает «тормоза»). Этанол ускоряет метаболизм энкефалинов в

мозге. Воздействие больших доз этанола на опиатные рецепторы вызывает

эйфорию, анальгезию, обнубиляцию, кому и привыкание. Хроническое

потребление этанола приводит к выраженному дефициту бета-эндорфина

в мозге человека, вызывающему депрессию.

При хронической алкоголизации уменьшается уровень дофамина в

полосатом теле. У больных алкоголизмом снижен уровень норадреналина

в различных структурах мозга. Хроническое введение этанола снижает

уровень серотонина в гипоталамусе. При запоях снижается уровень

триптофана в плазме крови. Воздействие больших доз этанола на

серотонинергические рецепторы вызывает депремирующее действие,

понос, нарушения терморегуляции, когнитивные нарушения и

формирование проалкогольной мотивации.

Этанол вызывает дозозависимое угнетение высвобождения

ацетилхолина в различных структурах мозга и торможение вхождения

ионов натрия в клетку. Этанол при хроническом введении снижает

активность холинацетилазы и повышает плотность М-холинорецепторов

в мозге. Холинергические синапсы устойчивее подкорковых к действию

этанола. Воздействие средних доз этанола на холинергические рецепторы

вызывает брадикардию, гипергидроз, когнитивные нарушения.

Этанол облегчает ГАМК-ергическую передачу в ЦНС. При

хронической алкоголизации уменьшается способность ГАМК связываться

с бензодиазепиновыми рецепторами. Этанол уменьшает спонтанную

активность ГАМК-ергических нейронов чёрной субстанции. Острое

воздействие этанола стимулирует высвобождение дофамина в чёрной

субстанции посредством снятия тормозящего влияния ГАМК в сетчатой

части. Этанол изменяет чувствительность ГАМК-ергических рецепторов,

при хроническом введении увеличивая ингибирующее действие ГАМК.

Воздействие больших доз этанола на ГАМК-ергические рецепторы

вызывает оглушение, судороги и гипокалиемию.

Острое воздействие этанола приводит к его усиленному

метаболизму с образованием в печени и мозге ТГИХ, которые действуют

как суррогаты, проявляя свойства агонистов и антагонистов

постсинаптических рецепторов и вызывая чувство ложного комфорта.

Развивающийся при хронической алкоголизации опиоидный

дефицит обусловлен образованием ТГИХ, уменьшением синтеза

энкефалинов и моноаминов вследствие генетических особенностей,

вторичного изменения уровня опиоидных пептидов в мозге.

Из-за того, что часть постсинаптических рецепторов становятся

неоккупированными, развивается влечение к алкоголю с

раздражительностью, страхом, депрессией и дисфорией.

Острое употребление этанола активизирует энкефалиназу,

а хроническое истощает её функцию. Синтез энкефалинов уменьшается

благодаря активации пресинаптических рецепторов нервных окончаний

уже после острого воздействия этанола. При хроническом употреблении

этанола продолжается дальнейшее снижение синтеза энкефалинов.

В нейронах и в клетках паренхиматозных органов этанол угнетает

гексокиназную ферментную систему, обеспечивающую проникновение

глюкозы через клеточные мембраны и переход её в глюкозо-6-фосфат.

Этанол влияет на белки, контролирующие открытие и закрытие ионных

каналов (хлора и кальция), тем самым существенно нарушая активность

нервных клеток. Этанол блокирует обратный захват нейротрансмиттера

(дофамина, норадреналина) после его высвобождения из

пресинаптической терминали.

Глутаматные NMDA-рецепторы и ионы кальция через активацию

аденилатциклазной системы участвуют в формировании и поддержании

толерантности к этанолу. Воздействие средних доз этанола на глутаматные

рецепторы вызывает судороги, цитотоксическое действие, гипергликемию

и паркинсонизм. Стимулируя активность аденилатциклазы в

центральной и периферической нервных системах, этанол сначала

повышает, а затем снижает образование циклического АМФ и

простагландинов. Этанол блокирует опосредованное глицином и NMDA-

рецепторами образование циклического ГМФ. Интоксикация этанолом

снижает уровень цГМФ, особенно в мозжечке. Этанол уменьшает

возбуждающее действие глутамата.

Уровень АКТГ повышался уже после приёма небольших доз

этанола, что сопровождалось повышением на ЭЭГ электрической

активности мозга, особенно альфа-ритма. Нейрогормон вазопрессин

играет критическую роль в поддержании толерантности к этанолу.

При воздействии в больших дозах на вазопрессинергические

рецепторы, этанол вызывает изменение водных секторов, повышение

гидрофильности ткани мозга, лёгких. Воздействие больших доз этанола

на лейкотриенергические рецепторы вызывает эндотоксемию.

Этанол повышает активность МДПП (мезолимбического

дофаминергического проводящего пути), находящегося в области среднего

мозга (мезэнцефалон) и состоящего из:

1 ВТО (вентрально-тегментальной области), где нейроны, богатые

дофамином, отвечают за эмоции, мысли, память, планирование и

осуществление поведения;

2 «Nucleus accumbens», который участвует в мотивации и изменении

поведения и сигнализирует о мотивационной ценности раздражителей.

Даже малые дозы этанола нарушают специфическую активность

регуляторных белков мембран и физико-химические свойства липидного

бислоя, поскольку нарушается передача нервного импульса в ГАМК-,

глицин-, глутаматергических нейромедиаторных системах, отвечающих

за память, эмбриональный рост, судорожную активность.

Ключевым биохимическим следствием действия этанола и его

метаболитов – ацетальдегида и уксусной кислоты – является каскад

следующих друг за другом патологических процессов:

1 Увеличение концентрации НАДН+Н+ и снижение НАД+ в клетках

многих органов;

2 Нарушение равновесия в системе окислительно-восстановительных

коферментов дегидрогеназ;

3 Блокада глюконеогенеза, особенно в печени и почках (глюконеогенез

является главным источником питания для нейронов головного мозга

и поддерживает энергообразование в клетках печени и почек);

4 Сбой цитратного цикла (ЦТК) и биосинтеза нейтральных жиров в нём;

5 Нарушение образования энергии, изменение работы ЦНС,

гипогликемия, отложение жира в паренхиматозных органах и

нарушение их функции в целом.

Этанол вызывает патохимические изменения, лежащие в основе

нарушений деятельности синаптических, гормональных, цитокиновых

и других систем организма, которые целесообразно рассматривать с

позиций аутокоидоза.

Итак, подведём некоторые итоги:

Результатами реакций биотрансформации этанола являются –

1 Потребление НАД+ и НАДФ+, нарушение работы многих

ферментативных систем;

2 Блокада АТФ-аз, ПОЛ, аутокоидоз;

3 Ацетатемия;

4 Блокада бета-окисления жирных кислот.

Последствиями реакций биотрансформации этанола являются –

1 Лактацидемия, гипогликемия, гиперлипидемия, кетоацидоз, стеатоз

(жировая инфильтрация) печени, лактацидоз, гиперурикемия;

2 Разрушение клеточных мембран, формирование зависимости,

образование коллагена;

3 Метаболический ацидоз.

Использованная литература:

1 «Нейронаучные основы употребления психоактивных веществ и

зависимости от них» публикация ВОЗ – 2005;

2 Профессор Шабанов «Алкоголизм» Санкт-Петербург 1999;

3 В.В. Афанасьев, Л.Т. Рубитель, А.В. Афанасьев «Острая

интоксикация этиловым алкоголем» Санкт-Петербург 2002.

Доклад подготовил М.Г. Козловский, врач-психотерапевт

и психиатр-нарколог Оренбургского областного центра традиционной

и народной медицины, г. Оренбург, 11.12.2007.