Некоторые механизмы эпигенетической наследственности

💸 Как сделать бизнес проще, а карман толще?

Тот, кто работает в сфере услуг, знает — без ведения записи клиентов никуда. Мало того, что нужно видеть свое раписание, но и напоминать клиентам о визитах тоже. Проблема в том, что средняя цена по рынку за такой сервис — 800 руб/мес или почти 15 000 руб за год. И это минимальный функционал. Нашли самый бюджетный и оптимальный вариант: сервис VisitTime.
⚡️ Для новых пользователей первый месяц бесплатно. А далее 290 руб/мес, это в 3 раза дешевле аналогов. За эту цену доступен весь функционал: напоминание о визитах, чаевые, предоплаты, общение с клиентами, переносы записей и так далее.
✅ Уйма гибких настроек, которые помогут вам зарабатывать больше и забыть про чувство «что-то мне нужно было сделать».
Сомневаетесь? нажмите на текст, запустите чат-бота и убедитесь во всем сами!

У ЭУКАРИОТ существуют специальные механизмы перестройки структуры хроматина (remodeling), меняющие нуклеосомную «разметку» ДНК в зависимости от дифференцировки и функционального состояния клетки. Механизм такой перестройки структуры хроматина высоко консервативен, но его запуск определяется генными сетями функциональногосостояния клетки и клеточной дифференцировки, варьирующими у разных эукариот.

Ремоделлинг хроматина – не только важнейший фактор регуляции экспрессии генов, но и механизм кодирования эпигенетических эффектов. Например, детерминируемая Нох-генами дифференцировка тканей сегментов тела D. melanogaster эпигенетически наследуема

и зависит от белков семейств Polycomb, Polyhomeotic и Tritorax. Белки этих семейств ответственны за модификацию структуры хроматина, поддерживающих транскрипцию Нох-генов в потомках единожды детерминированной клетки.

Экзон-интронная структура облегчает как комбинаторную БМ эволюцию генов, так и тонкую регуляцию их экспрессии и свойств кодируемых ими белков за счет комбинаторики блоков альтернативного сплайсинга и считывания с альтернативных стартов транскрипции и трансляции. На такую «первичную» БМ структуру ДНК у эукариот накладывается «вторич-

ная» БМ структура хроматина – доменная организация хромосом.

Эукариотические хромосомы состоят из последовательно расположенных вдоль их оси форум-доменов, которые служат единицами хромосомной эпигенетической репрессии. Длина форум-доменов варьирует лишь в 4 раза (50–200 тыс. пар нуклеотидов), а в макронуклеусе инфузорий им соответствуют хромосомные фрагменты. Белки ремоделлинга (Polycomb, Polyhomeotic, Tritorax и др.) связываются с хроматином преимущественно на границах форум-доменов, где повышена концентрация их сайтов связывания. С этими границами также часто ассоциированы островки интеркалярного гетерохроматина, «ломкие» районы хромосом, микросаттелитные последовательности и сайты локализации мобильных элементов. Поскольку гены миРНК (по крайней мере, у человека) также часто расположены в «ломких» районах хромосом, есть основания предполагать, что через взаимодействие

разных механизмов вся эпигенетическая машина так или иначе связана с границами форум-доменов.

!!! Иными словами, БМП организации пронизывает как генетическую (ДНК), так и

эпигенетическую (хроматин) структуру генома эукариот.

При БМ эволюции генов происходит также БМ перетасовка их эпигенетической разметки. В свою очередь, эпигенетическая разметка, связанная с образованием «ломких» районов хромосом, облегчает БМ эволюцию геномов за счет дупликаций, делеций и транслокаций. Комбинаторика на одном уровне облегчает комбинаторику на другом, и наоборот.

При этом тонкая индивидуальная регуляция генов эукариот (в отличие от оперонной прокариот) облегчает эволюционную оптимизацию регуляции в таких перестроенных геномах.

У ПРОКАРИОТ наиболее консервативные районы генома либо насыщены оперонами, либо имеют аномально высокую концентрацию длинных оперонов. Уникальные и наиболее быстро эволюционирующие гены, напротив, сконцентрированы в коротких оперонах, часто локализуясь вблизи горячих точек рекомбинации. В число таких точек входят точки инициации и терминации репликации. Возможно, это является одной из причин унирепликонной организации генома прокариот. О высокой скорости эволюции таких районов говорит и

расположение в них генов, кодирующих белки, работающие на мембране или в примембранном пространстве. Контактируя с внешней средой, такие белки должны оперативно реагировать на ее изменения, т. е. быть эволюционно лабильными.

В этих же районах повышена концентрация генов с аномальным нуклеотидным составом, что говорит об их происхождении за счет горизонтального переноса. Действительно,

«чужой» ген может дать адаптивное преимущество лишь встроившись под оптимальный промотор, что маловероятно в геноме с длинными оперонами. Возможно в ходе симбиогенеза именно «рыхлая» структура геномов эукариот могла способствовать горизонтальному переносу генов от бактерий-симбионтов в ядро.

В итоге клетке эукариот удалось стабилизировать привнесенный генетический материал эндосимбионтов путем перемещения их жизненно важных генов в ядро и формирования из них и собственных генов системы централизованной регуляции клеточного метаболизма.

В прокариотических сообществах (биопленках, матах и др.) формирование такой централизованной регуляции затруднено, т.к. горизонтальный перенос может с равной вероятностью идти во всех направлениях.

В ходе горизонтального переноса прокариотические клетки могут служить своеобразными «проточными емкостями» для потока генов. Поэтому регуляция совокупного метаболизма в прокариотических сообществах идет путем адаптивной динамики, что равносильно микроэволюционным процессам в популяциях эукариот и требует большой численности организмов, невозможной при эндосимбиозе.

Т.о., оперонная структура, оптимизируя регуляцию, ослабляет эволюционную лабильность и тем самым препятствует кардинальному усложнению генома прокариот.

Развитие БМП организации генома, возможно первоначально связанное с необходимостью компактизации большого количества ДНК эукариот, в ходе эволюции вылилось в формирование сложной иерархизированной системы упаковки ДНК в структуру хроматина (нуклеосомные, соленоидные, петлевые, форум-доменные). Формирование таких структур,

в свою очередь, потребовало развития «некодирующих» последовательностей (интроны, повторы, SAR и др.), которые сами явились границами новых блоков генома, предоставляя новые возможности как для комбинаторной эволюции, так и для оптимальной регуляции генома.

Возникновение у эукариот комбинаторных механизмов регуляции транскрипции, экзон-интронной структуры, механизмов альтернативного сплайсинга и эпигенетических механизмов, создало основы для исключительно эффективного способа кодирования огромного разнообразия вариантов одного и того же белка, сделало ненужным дальнейшее радикальное увеличение их геномов. Это эволюционное приспособление широкого профиля, позволяющее эукариотам фактически безгранично наращивать сложность генетических программ экспрессии индивидуальных генов без необходимости существенного увеличения размеров

Возможно, этим частично и объясняется замораживание сложности геномов эукариот по числу содержащихся в них генов на уровне 15 000–30 000. Количество генов в геномах значительной части видов растений, беспозвоночных и млекопитающих попадает в этот интервал, несмотря на огромные различия в морфологической сложности этих организмов, в механизмах их онтогенеза и адаптации к изменениям в окружающей среде.

На основе молекулярного анализа структуры филогенетич. древа по ДНК близко родственны: прыгунчик, златокрот, даман, ламантин, афрослон, трубкозуб. Эти таксоны находятся в близком эволюционном родстве, имеют ограниченные различия: морфология и среда обитания.

Темп молекулярной Э не коррелирует с темпами морфологической. В настоящее время имеются данные о регуляторных генетических системах: любой фенотипический признак – результат определенной генетической сети (ГС).

ГС – группа кардинально функционирующих генов. В любой ГС есть центральный регулятор (ЦР) – транскрипционный фактор, который одновременно активирует много генов/ генетическую кассету. ЦР мутации могут менять функции больших групп генов и это приводит к выраженным фенотипическим изменениям.

Наряду с изменениями генетических последовательностей, которые изменяются в нейтральном режиме - Э близкородственных таксонов сопровождалось молекулярными изменениями по генетическим сетям, что обеспечило в короткие сроки поразительную дивергенцию (расхождение). Э близкородственных таксонов которые отличаются по занимаемым Э нишам.

1) Сети гомеостаза (превалируют отрицательные обратные связи).

2) Сети циклических процессов (есть баланс между положит. и отрицат. обратными связями).

3) Сети стрессового ответа (важная роль - положительные обратные связи).

4) Сети морфогенеза (положительные обратные связи).

3 и 4: это сети обеспечивающие рост и дифференцировку клеток, рост тканей и организма, саморазвитие организма и стресс на внешние факторы среды.

На качественном уровне аналоги ГС – самоорганизованные сверхкритичные системы физики и механики.

Аналогом генных сетей с каскадами положительных обратных связей являются так называемые «самоорганизованные сверхкритичные» системы, широко известные в физике и механике. Типичный пример подобного рода систем – снежная лавина, в которой масса (энергия) пришедшего в движение снега на много порядков превышает массу (энергию) исходного воздействия.

- высокая чувствительность к активированным ее слабым сигналам

- эффективное отклонение контрольного параметра от его текущего значения.

Фрагмент ГС, которая контролирует клеточную смерть – апоптоз (генетически запрограммированную гибель клеток). Программа самоуничтожения клетки запускается при пато-

логических состояниях – существенных отклонениях молекулярных и физиологических параметров клетки от нормы, например при раковых трансформациях клеток. Апоптоз является одним из основополагающих механизмов, определяющих нормальные процессы онтогенеза. В онтогенезе важно не только формирование новых типов дифференцированных клеток, но и элиминация определенных групп старых клеток, сформировавшихся на предыдущих этапах этого процесса. При этом на каждом этапе онтогенеза апоптоз обеспечивает «демонтаж» ряда морфологических структур, которые были необходимы для правильного протекания предыдущих стадий онтогенеза и функционирования развивающего организма. В частности, экспериментально показано важнейшее значение апоптоза для нормального развития дрозофилы и мозга человека.

Один из путей активации ГС апоптоза основан на взаимодействии FasL-лиганда c FasR-рецептором, локализованным в клеточной мембране. В результате этого происходит активация каспазного каскада – пути передачи сигнала, основанного на взаимной активации протеаз, который активирует генную сеть апоптоза. Каспазный каскад работает по механизму положительной обратной связи, т. е. в результате высокой чувствительности к слабым сигналам (в форме FasL-лиганда) обеспечивается многократное усиление исходного воздействия. Если сравнить молекулярную массу исходного белка FasL, запускающего генную сеть апоптоза, и полную массу разрушенной клетки, то различие составляет ~10¹⁰. Фактически, эта величина иллюстрирует высочайшую степень усиления, достигаемую в путях передачи сигналов при их функционировании по механизму положительной обратной связи.