Аутоиммунные расстройства

В норме в каждом организме присутствуют антитела, В- и Т-лимфоциты, направленные против антигенов собственных тканей (аутоантигенов). Аутоантигены подразделяются на обычные (к ним относится самый широкий набор белков и других макромолекул, из которых построен человеческий организм), " секвестрированные" (они присутствуют в тканях, обычно не доступных для лимфоцитов, таких, как мозг, передняя камера глаза, половые железы) и модифицированные (т.е. образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Следует также отметить, что некоторые антигены (например, белки миокарда и почечных клубочков) являются перекрёстно реагирующими по отношению к некоторым микробным антигенам (в частности, b-гемолитического стрептококка). Исследование аутоантител, направленных против аутоантигенов, позволило разделить их на три группы:

- естественные или физиологические (их большинство, они не могут при взаимодействии с аутоантигенами повреждать собственные ткани);

- антитела-" свидетели" (они соответствуют иммунологической памяти в отношении аутоантигенов, которые когда-либо образовывались вследствие случайных повреждений тканей);

- агрессивные или патогенные (они способны в условиях эксперимента вызывать повреждение тканей, против которых направлены).

Само по себе наличие аутоантигенов, большинства аутоантител и аутореагирующих лимфоцитов не является патологическим явлением. Однако при наличии ряда дополнительных условиях может запускаться и постоянно поддерживаться аутоиммунный процесс, который способствует развитию иммунного воспаления с деструкцией вовлечённых тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что в конечном счёте приводит к утрате функции соответствующего органа. Важнейшими дополнительными условиями включения и поддержания аутоиммунного процесса являются:

- хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;

- проникновение возбудителей с перекрёстно реагирующими антигенами;

- наследственные или приобретённые молекулярные аномалии строения важнейших структурных и регуляторных молекул иммунной системы (включая молекулы, вовлечённые в контроль апоптоза);

- индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предраспологающие к вялотекущему характеру воспаления;

- пожилой возраст.

Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа: индуктивный и эффекторный.

Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической толерантности. Толерантность к собственным антигенам организма является естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной система направлена только на внешние антигены. Процессы старения организма с иммунологической точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности.

Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерантности:

1. Клональная делеция.
2. Клональная анэргия.
3. Иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками.

Клональная делеция является формой центральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции в тимусе и костном мозге и достигается апоптозом Т- и В-лимфоцитов, имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Клональная анергия - также форма центральной толерантности которая характерна, главным образом для В-клеток, имеющих BCR к растворённым аутоантигенам в низких концентрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактивными.

Однако некоторые Т- и В-лимфоциты нередко избегают негативной селекции и, при наличии дополнительных условий могут активироваться. Этому могут способствовать проникновение патогенов с перекрёстными антигенами или поликлональными активаторами, сильный сдвиг цитокинового профиля в сторону Тх1, затяжной воспалительный процесс с наличием множества медиаторов, которые могут модифицировать аутоантигены в очаге и др. Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лимфоциты должны быть подвержены апоптозу или стать анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тх2. Если не проиходит включение механизмов периферической толерантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) - это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, кодирующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая проявляется лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для аутоиммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патологии отводится медленным вирусным и прионовым инфекциям, которые, вероятно, могут модифировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул.

Важным аспектом патогенеза является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артрите и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломераты с сильными иммуногенными свойствами, которые индуцируют аутоиммунный ответ. Наличие молекулярных аномалий генов, ответственных за синтез цитокинов профиля Тх2 и Тх3, приводит к тому, что начавшийся аутоиммунный ответ не заканчивается восстановлением аутотолерантности.

Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилегированных органах (мозг, передняя камера глаза, мужские и женские половые железы); к таким патологиям относятся рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойственных местах (например, при травме) и имеются какие-либо дополнительные условия усиления их иммуногенности (дефицит цитокинов профилей Тх2 и Тх3, присутствие адъювантов и т.д.), включается аутоиммунный процесс.

Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким механизмам гиперчувствительности II, III или IV типов (по Gell и Coombs):

II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, вульгарная пузырчатка, хроническая идиопатическая крапивница, тяжёлая миастения (myasthenia gravis), аутоиммунный тиреоидит и др.;

III тип: системная красная волчанка, системные васкулиты и др.;

IV тип: ревматоидный артрит, инсулинзависимый сахарный диабет (типа I), рассеянный склероз и др.

Клиническая симптоматика аутоиммунных болезней характеризуется хроническим прогредиентным течением с деструктивными проявлениями в органах-мишенях. Существует пять патогенетических классов аутоиммунных болезней:

· Класс А. Первичные аутоиммунные болезни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлечённости одного или нескольких органов в этом классе выделяют органоспецифические болезни (например, аутоиммунный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочно-кишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы).

· Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь).

· Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии).

· Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.).

· Класс Е. Комбинированные формы.

Диагностика основана на выявлении специфических аутоантител и аутореактивных Т-лимфоцитов (см. Табл. 5), гистологических и специальных исследованиях.

Лечение аутоимунных болезней связано с попытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимедиаторных препаратов, включая кортикостероиды, а также генной терапией.

ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

Развитие медицины в ХХ веке привело к созданию принципиально новой технологии лечения - пересадке органов и тканей. Трансплантации почек, костного мозга, печени, лёгких, сердца стали применяться, особенно в развитых странах мира, очень широко, что позволило продлить жизнь миллионам людей.

С другой стороны, пересадка чужой ткани стало биологическим явлением, не известным в эволюции человеческого организма. Ятрогенная трансплантация ни в коем случае не может быть сведена к беременности - физиологическому процессу, когда семи-аллогенный плод находится в особых условиях с наличием полупроницаемого " HLA-негативного" барьера (плаценты) и в зоне действия мощных иммуносупрессорных факторов (TGFb, IL4, IL10, хорионический гонадотропин и др.).

Таблица 5

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Однако оказалось, что в целом механизмы отторжения трансплантата (graft rejection) соответствуют главным направлениям иммунного ответа на чужеродные антигены. Разные клоны наивных Т-лимфоцитов реципиента распознают: 1) HLA трансплантата, 2) антигенные пептиды трансплантата + HLA трансплантата, 3) антигенные пептиды трансплантата + собственные HLA. В последующем развиваются все варианты иммунного ответа, что приводит к формированию цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-эффекторов иммунного воспаления, специфических имуноглобулинов и соответствующих Т- и В-клеток памяти. Интересно, что существенную роль в инициации иммунного ответа на антигены трансплантата имеют Т-лимфоциты, избежавшие положительной селекции в тимусе и не отличающие " свои" HLA от " несвоих".

Существует две формы отторжения трансплантата в эксперименте (на примере кожного лоскута): первичная и вторичная. Острая первичная реакция развивается в течение 10-11 дней за счёт, главным образом, эффекторных Т-клеток и макрофагов. В первые 4-5 дней лоскут выглядит как прижившийся, но к 6-7 дням появляются отёчность, геморрагии, лимфоцитарно-моноцитарная инфильтрация, а к 10-11 дням происходит отторжение. Острая вторичная реакция является ускоренной по времени и наступает в период 1-5 дней от момента пересадки, кожный лоскут при этом не успевает даже васкуляризироваться и выглядит как " белый трансплантат". Хроническая реакция отторжения развивается спустя месяцы и годы и опосредуется как иммунными механизмами (лимфоциты, антитела, комплемент, цитокины, адгезивные молекулы), так и неиммунными (нарушения кровообращения в пересаженном органе). Существует также сверхострая реакция отторжения (например, при ABO-несовместимости), которая обусловлена наличием у реципиента гуморальной памяти в отношении антигенов донора; эта форма развивается в течение нескольких минут после трансплантации (или трансфузии крови) и может быть фатальной для пациента.

Проблема эффективности пересадок органов связана прежде всего с эффективной иммуносупрессивной терапией, т.е. достижением таких подходов в этой области, которые бы имели минимальные побочные эффекты.

Если пересаживаемая ткань содержит иммунокомпетентные аллогенные клетки, то при наличии у реципиента иммунодефицита может включиться реакция " транплантат против хозяина" (graft-versus-host). Такое явление наблюдается при пересадке костного мозга и при некоторых иммунодефицитах.

Американские учёные J.E.Murray и E.D.Thomas были удостоены Нобелевской премии (1990) за работы в области трансплантологии, которые стали важным подходом к лечению многих болезней человека.