роль «агрессивности» многократных акушерско-гинекологических манипуляций, в т.ч. операций на органах малого таза

► концепция о роли свободнорадикального окисления и оксидативного стресса

(А.П. Кашулина, 2000; Р.Н. Короткина и соавт., 2002; Л.М. Берштейн c соавт., 2003, 2004; С.Я. Максимов, 2004; В.Е.Радзинский и соавт., 2004; А.Л. Тихомиров, 2004, 2006).

Как известно, сочетание клинико-морфологических признаков гиперэстрогении с нарушениями обмена жиров и углеводов отмечается у больных ММ в 54% случаев наблюдений. В то же время почти в 46% случаев эти клинические проявления выражены слабо или вообще не выражены, что (как и при ГПЭ и РЭ) подтверждает положение о существовании гормонозависимого и гормононезависимого (или автономного) вариантов развития ММ.

На неоднородность патогенеза ММ указывала в своих работах Е.М.Вихляева (1980). Примерно у каждой 4-ой больной, по её данным, первичные нарушения развивались в гипоталамо-гипофизарной системе, что приводило к нарушениям гонадотропно-овариальной функции. У этой части больных ММ выраженные эндокринно-метаболические нарушения предшествовали развитию ММ, здесь также имела место семейная предрасположенность к возникновению этой опухоли.

У другой части больных ММ развивалась на фоне ненарушенной эндокринно-обменной и генеративной функции. Для преморбидного фона в этом случае были характерны повторные артифициальные аборты, хронические воспалительные процессы гениталий, приводящие, в конечном счете, к нарушению содержания гормональных рецепторов в миометрии и эндометрии, а в связи с этим и нарушению коррелятивной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яичники- периферические гормонозависимые органы.

Важный вклад в понимание ключевых аспектов патогенеза ММ внес профессор Г.А.Савицкий и соавт. (2000). Авторы показали, что рост ММ возможен при концентрации половых гормонов в общем кровотоке не превышающих физиологических параметров. Авторы выявили существование у женщин особого механизма локальной концентрации и переноса непосредственно в матку половых стероидов синтезируемых в яичниках. Именно такой механизм, по мнению авторов, обуславливает появление в локальном кровотоке матки таких концентраций половых стероидов (прежде всего эстрадиола), которые индуцируют развитие процессов гипертрофии миометрия, неоангиогенез и денервацию матки. Показано, что “раз возникнув и достигнув определенной критической массы!!!, узел миомы становится активной составляющей системы " опухоль - матка - яичники". При этом создается новая патодинамическая система порочного круга, функционирующая по принципу “стимуляция потреблением”, интенсивность которой носит независимый от регуляции суперовариальных систем характер. Следовательно, влияя на особенности локального гормонального гомеостаза, врач может, как минимум на время лечения, блокировать процессы клеточной гипертрофии и гиперплазии в узлах ММ.

Существуют две теории происхождения клетки – предшественника ММ. Одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки вследствие длительного нестабильного периода эмбриональных гладкомышечных клеток. Вторая предполагает возможность повреждения клетки уже в зрелой матке. Большинство исследователей считают вторую теорию происхождения клетки-предшественника более очевидной.

Г.А.Савицкий (1997} различает 4 фазы развития миоматозного узла: образование классической зоны роста вокруг мелкого сосуда, превращение зоны роста в нодозный пролиферат, образование пласта чужеродного миометрия из хаотично располагающихся пучков гладкомышечных клеток, появление на поверхности этого пласта соединительнотканной-сосудистой капсулы. Подсчитано, что от момента зарождения зоны роста и до момента клинической диагностики ММ (минимальный диаметр узла, определяемого при УЗИ составляет 1см) проходит от 5 до 10 лет!!! А интервал от момента возникновения ММ до операции около 20 лет. Другими словами, формирование зоны роста ММ появляется в миометрии у женщин, возраст которых близок к 24 - 25 годам!

Можно предположить, что в ходе многократно повторяющихся циклов, приводящих к гиперплазии миометрия, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается и судьба их может быть различной, в частности, возможно формирование зачатка роста узла ММ.

Активный зачаток роста на первых этапах своего развития увеличивается в объеме за счет физиологического колебания гормонов. В дальнейшем в узле (по мере увеличения его объема!) активизируются аутокринно-паракринные механизмы (учение об интракринологии!), обусловленные факторами роста, формируются локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов, т.е. обеспечивается независимая от яичников продукция эстрогенов, которые не поступая в общий кровоток, утилизируются тканью ММ. Основным ферментом в этой локальной системе является ароматаза (этот фермент осуществляет конверсию андростендиона в эстрон.). Надо заметить, что “биохимия” очагов эндометриоза и миоматозного узла предельно схожи, разница может заключаться лишь в количественной, а не качественной составляющей.

Становление локальных автономных механизмов делает рост ММ относительно независимым. На этом этапе значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования ММ узла перестает быть основным. Т.о., учение о необходимости как можно более раннего выявления ММ и обязательного применения различных вариантов лечения при ММ имеет большое будущее.

А.Л.Тихомиров и соавт. (2006) пришли к выводу, что клинически незначимыми узлами ММ являются образования, диаметр которых не превышает 15 мм. Эта цифра – усредненный ориентир, определяющий такой размер узла ММ, наличие которого в матке не сопровождается никакими клиническими проявлениями.

Обнаружение узлов ММ на этой стадии является диагностической удачей (УЗИ диагностика!). Считается, что ММ на этой стадии еще управляема естественным гормональным фоном и не приобрела автономных механизмов роста. Именно поэтому узлы, обнаруженные на этой стадии, должны быть как можно раньше стабилизированы в своих размерах. Чаще всего для этой цели используют низкодозированные ОК, содержащие гестагены 3-го поколения, или внутриматочная система Мирена. При 5-летнем приеме КОК риск развития ММ снижается на 17%, а при 10-летнем – на 31%. Стабилизирующий эффект КОК распространяется на узлы ММ до 2 см в диаметре; назначение КОК при больших размерах узлов дает неоднозначный эффект.

Помимо традиционной дисгормональной патогенетической концепции в публикациях все чаще обсуждаются сообщения о значении инфекции и воспаления, а также последствий многократных «агрессивных» акушерско-гинекологических манипуляций в развитии рассматриваемой патологии. Указанное обстоятельство позволяет рассматривать воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) как дебют формирования на протяжении жизни женщины гормонозависимой патологии гениталий.

Эндокринные нарушения, возникающие у больных с ВЗОМТ, остаются и после исчезновения клинических проявлений сальпингооофорита и эндомиометрита, приобретают форму самостоятельного заболевания. Считается, что инфекционный агент сначала приводит к воспалительной реакции различной степени выраженности и окислительному стрессу (ОС), а в дальнейшем к изменению рецепторного аппарата матки, следствием которых является развитие пролиферативных и ГПП в органах – мишенях, в частности, в матке. В случае развития ОС, как правило, не бывает изолированного повреждения липидов, белков или нуклеиновых кислот, т.к. между ними в биомембранах существует тесное взаимодействие, а, следовательно, рассматривать их надо в едином комплексе (И.И. Павлюченко, 2005г.).

Наиболее агрессивными по своим повреждающим эффектам являются конечные и промежуточные продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), в частности, малоновый диальдегид (МДА). Нарушения антиоксидантной защиты и рост продуктов ПОЛ ведет к сдвигам в генетическом аппарате, нарушению регуляции апоптоза и приближению биологических пределов жизнедеятельности клеток.

Накопление МДА изменяет рецепторный аппарат органа и способствует интенсификации развития патологического процесса в тканях в связи с утратой ими чувствительности к гуморальным влияниям! Вероятно, резкое возрастание количества окисленных белков в условиях интенсификации свободнорадикальных процессов изменяет функции клеток и, прежде всего, рецепторного аппарата мембран.

Несмотря на существование достаточного количества методов выявления патологии мио-эндометрия, по - прежнему сохраняется потребность в поиске новых. Это обусловлено недостаточной чувствительностью существующих методов, сложностью и дороговизной их использования на этапе скрининга и мониторинга. В этом отношении показательна оценка экспертов ВОЗ, указавших, что в настоящее время отсутствуют надежные программы скрининга предопухолевой и опухолевой патологии тела матки и яичников, с помощью которых удалось бы доказать возможность снижения заболеваемости и смертности. Поэтому разработка относительно простых, но достаточно информативных методов диагностики патологии мио-эндометрия, которые можно было бы широко использовать (и, прежде всего, в условиях женской консультации!), имеет большое практическое значение.

К сказанному следует добавить, что продуктивность всей амбулаторной диагностики остается в РФ чрезвычайно низкой, а ее нагрузка не превышает 40-50 % (Л.А. Ашрафян, 2004).

• В современных условиях принцип организации диагностического процесса рассматриваемых опухолей состоит в ориентировании на бессимптомность заболевания и АКТИВНОМ поиске больных в «группах риска» с использованием специальных методов диагностики.

• Особое место в диагностике патологии мио-эндометрия занимают УЗИ и эндоскопический методы диагностики, позволяющие не только оценить степень распространенности процесса, но и выполнить прицельную биопсию эндометрия, а также оценить качество раздельного лечебно-диагностического выскабливания.

• Аспирационная биопсия из полости матки. Ретроспективный анализ свидетельствует, что информативность аспирационной биопсии эндометрия при распространенных формах РЭ составляет более 90%, а при начальных не превышает 36, 1% (совпадение с результатами патогистологического исследования соскоба составляет свыше 85%! Из них ложноположительные заключения составляют 10%, а ложноотрицательные – 5%, такие цифры вполне соответствуют требованиям ВОЗ к скринингу).

• В репродуктивном и пременопаузальном периодах использование сонографии в качестве популяционного обследования состояния эндометрия малоэффективно. А вот у пациенток постменопаузального возраста показатели сонографии оказались наивысшими – 97, 1%. Таким образом, скрининг ГПЭ и РЭ у больных ММ по УЗИ признакам следует ограничить постменопаузальным периодом.

• В репродуктивном периоде максимальное значение переднезаднего размера неизмененного М-эхо варьирует в пределах 10 – 16 мм, а в постменопаузе не должно превышать 3 – 4 мм. Увеличение указанных параметров свидетельствует о возможности существования онкологического процесса, что во многом определяет план диагностических мероприятий. Последний заключается в следующем: при М-эхо в менопаузе более 12 мм выполняют аспирационную биопсию, если же оно менее 12 мм – гистероскопию с прицельной биопсией, при М-эхо менее 4 мм оставляют пациентку для дальнейшего динамического наблюдения.

• КТ, МРТ по показаниям

Новое направление исследования: разработка неинвазивного способа раннего выявления патологии эндометрия и оценки ее чувствительности к гормонотерапии на основе биохимических и кристаллографических особенностей биологических жидкостей, содержащихся и вытекающих из полости матки.

За последние годы обращено внимание на значения МЕСТНЫХ, в частности, морфоструктурных и гормональных факторов в развитии предрака и рака эндометрия.

Морфологические исследования в медицине были сосредоточены, главным образом, на тканях и клеточных элементах, в то время как вопросы структуры БЖ оставались открытыми.

…перспективным направлением в этом плане является изучение структур, образующихся в БЖ при переходе ее в твердую фазу, и получившее название «морфология биологических жидкостей».