Лекция №15. Преиммунный ответ и продромальный синдром. Лихорадка.

Воспаление дополняется системным ответом на повреждение, складывающимся из стресса и ответа острой фазы, переходящего в иммунный ответ и реализуемого иммунной системой.

Преиммунный ответ, формируется немедленно вслед за повреждением и связан с механизмами и участниками воспаления.

Участвуя в воспалении, клетки иммунной системы, включая лимфоциты, макрофаги различной локализации и эндотелий сосудов, вырабатывают пептидные медиаторы — цитокины, с помощью которых сигнализируют остальным соматическим клеткам о повреждении и агрессии. Эти сигналы адресованы нервной и эндокринной системам, соединительной ткани, печени и другим внутренним органам. Вторжение в организм чужеродного агрессора и любое повреждение, вызывает быструю координированную перестройку обмена веществ, нейроэндокринной регуляции и функций различных органов и систем.

Этот комплекс изменений, управляемых цитокинами, известен как ответ острой фазы или преиммунный ответ. Клинически это продромальный синдром. Если количество цитокинов очень велико, то ответные реакции органов и систем настолько интенсивны и разбалансированы, что наблюдаются гиперергические формы ответа острой фазы, клинически соответствующие шокоподобным состояниям и септицемии.

Среди компонентов преиммунного ответа наиболее ярким является лихорадка. Нетемпературные реакции, связанные с лихорадкой:

• Изменение дыхания и, отчасти, кровообращения;

• Уменьшение аппетита;

• Увеличение азотистого распада.

Во время преиммунного ответа, сразу же после контакта возбудителей, их липополисахаридов и медиаторов воспаления с макрофагами, лимфоцитами и эндотелием, происходит освобождение и совокупное действие ряда пептидов Пептиды это белки – глобулины острой фазы — фибриноген, С-реактивный белок, амилоид А и Р, гаптоглобин, церулоплазмин, антигемофильный глобулин, VII и IX факторы коагуляции, антикоагулянтные белков С и S, антитромбин III, плазминоген, α _2‑ макроглобулин, α ₂-макрофетопротеин, компоненты комплемента, α ₁-кислой гликопротеин, ингибиторы протеаз, транскобаламин-2, орозомукоид, ферритин. Из нейтрофилов поступает лактоферрин. Некоторые из этих белков присутствуют в небольших концентрациях и в норме, но такие как С-реактивный белок и α _2‑ макрофетопротеин вне острофазного ответа, практически, отсутствуют. параллельно происходит уменьшение образования альбумина и трансферрина. Наступает диспротеинемия, а также нарастание концентрации в плазме компонента гликопротеидов — сиаловых кислот. В результате этой реакции ускоряется СОЭ и увеличиваются агрегационные свойств форменных элементов крови

Белки острой фазы обладают следующими свойствами:

1) Антиоксидантными, как церулоплазмин, амилоид, гаптоглобин, С-реактивный белок, транскобаламин и α ₂-макроглобулин

2) Антимикробными, как С-реактивный белок, лактоферрин, факторы комплемента

3) Регулирующими гемостаз и антигемостаз, как факторы коагуляции и антикоагулянты.

Белки острой фазы ограничивают поступление железа и цинка в ткани, снижают его доступность для микроорганизмов, улавливают и транспортируют в макрофаги эти микроэлементы, повышается антибактериальная резистентность т.к. цинк и железо ростовые факторы ряда бактерий.в частности, Грам-отрицательных.

Преиммунный ответ реализуется интерлейкином-6 (ИЛ-6), (ИЛ-1), (ИЛ-8), фактором некроза опухолей-α (ФНО-α), фактор некроза опухолей-β (Φ Η Ο -β), интерферонами α и γ (ИФН-α, ИФН-γ), а также симпатической нервной системой и стрессовыми гормонами Рассмотрим основные цитокиновые эффекторы ответа острой фазы:

1. Интерлейкин-1 Стимуляторами выделения IL-1 являются:

• Компоненты клеточных стенок бактерий (липополисахарид и мурамилдипептид — бактериальный пептидогликан), действующие на клеточный рецептор CD14, присущий макрофагам, клеткам Лангерганса и, возможно, гранулоцитам.• Медиаторы воспаления, выделямые активированными клетками.

. Больше всего ИЛ-1 вырабатывают макрофаги., а также макрофагоподобные дендритические и глиальные клетки, эндотелий, фибробласты, В-лимфоциты и некоторые эпителиальные клетки, например, кератиноциты. К экспрессии генов интерлейкина-1, способны любые ядерные клетки организма. Точно так же, на всех клетках организма есть его рецепторы. Среди всех цитокинов, участвующих в формировании ответа острой фазы. ИЛ-1 — наиболее пирогенный из цитокинов, они вызывают озноб и лихорадку до 39° С ИЛ-1 является пептидом медленного сна. Его снотворный эффект обусловливает снижение работоспособности и гиподинамию при продромальном синдроме, стимулирует продукцию АКТГ и кортикостероидов. Это ведет к усилению стресса при преиммунном ответе. При стимуляции цитокинами сами лимфоциты могут выделять АКТГ-подобные пептиды, дополняя адренокортикотропные функции гипофиза. ИЛ-1 подавляет гипоталамическую секрецию соматолиберина и стимулирует выработку соматостатина, что вызывает ослабление анаболизма при ответе острой фазы ИЛ1-вызывают протеолиз и освобождение аминокислот из скелетных мышц, а также усиление секреции синовиальной жидкости и резорбтивные изменения в костях и хрящах, проявляющиеся костно-мышечно-суставными болями, ТК ИЛ1 индуцирует синтез коллагеназ и активатора плазмина в этих тканях. ИЛ-1 в высоких дозах снижает продукцию инсулина островками Лангерганса. ИЛ1- хемоаттрактант лейкоцитов и. активизирует ИЛ8, 6 ФНО.

2. Фактор некроза опухолей (ФНО) известен в виде двух фракций — кахексина (Φ Η Ο α), вырабатываемого макрофагами, [361] лимфоцитами, адипоцитами и тучными клетками, а также микроглией и лимфотоксина (Φ Η Ο β), продукта Т-лимфоцитов. ФНОα вызывает озноб и лихорадку до 39°С через 1 ч.. Кахексин тормозит активность центра голода и стимулирует центр насыщения в гипоталамусе, являясь сильным анорексигеном. Гиперпродукция ФНО характеризуется полной потерей аппетита и глубоким исхуданием. Кахексия при инфекциях, особенно, хронических гранулёматозных процессах, раневое истощение — связаны с продукцией во всех этих ситуациях ФНОα Именно этот цитокин вызывает анорексию и гиперкатаболизм в ходе ответа острой фазы. Он же является сильным контринсулярным фактором. ФНО это активатор эндотелия и всех видов лейкоцитов, стимулятор клеточной адгезии. Он способствует переходу макрофагов в многоядерные гигантские клетки, синтезирующие ещё больше ФНО Под влиянием ФНО возможно усиление ангиогенеза, он участвует в запуске синтеза белков острой фазы печенью и усиливает экспрессию антигенов В высоких дозах индуцирует апоптоз гепатоцитов, клеток ЖКТ, эндотелиоцитов и даже нейронов. ФНО и ИЛ-1 особенно токсичны при совместном действии. Они способны блокировать мембранное пищеварение и перистальтику кишечника, провоцировать рвоту и понос, вызывать деструкцию гепатоцитов, провоцировать гиперкалиемию и ацидоз. Совместное токсическое действие этих цитокинов, при их массированном освобождении и долгом нахождении в кровотоке может быть летально. Они стимулируют эндотелий к продукции коагулянтов, в частности, тромбоксана А₂ и лейкотриена₄ и способствуют ДВС-синдрому, увеличивают выработку фактора активации тромбоцитов, окиси азота и миокардиального депрессорного полипептида. Последний вырабатывается в поджелудочной железе и предсердиях, вызывает вазоконстрикцию во внутренних органах и снижение сократимости миокарда.

Именно эти медиаторы ответственны за проявления токсико-септического шока, гипотензию, падение сердечного выброса и системные микроциркуляторные расстройства, вызывающие полириорганную недостаточность при сепсисе и тяжелых инфекциях. Изолированное асептическое введение кахексина в вену крысам в дозах, соответствующих обнаруживаемым при септическом шоке количествам, вызывает у животных гипотензию, ацидоз, гемоконцентрацию, гипергликемию, гипокалиемию и смерть при явлениях дыхательной недостаточности. На вскрытии обнаруживаются проявления тромбогеморрагического синдрома и некротические изменения в почках, ЖКТ и лёгких. ФНО тормозит экспрессию генов эндогенных опиатов — мощных противошоковых агентов и ведёт к гиперергическому ходу ответа острой фазы, который оборачивается шоком. ФНО стимулирует продукцию различными клетками эндогенных окислителей, что и приводит к их некробиозу и/или апоптозу.. Он вызывает с помощью оксида азота парез микрососудов с падением артериального давления и, активируя эндотелий, способствует ДВС‑ синдрому Для предупреждения токсико-септического шока организм располагает ингибиторами действия ФНО и ИЛ-1, которые также входят в цитокиновый каскад.

• Интерлейкин-6 (ИЛ-6) синтезируется активированными моноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами. Это важнейший индуктор синтеза «белков острой фазы», то есть, глобулинов, плазменная концентрация которых возрастает при любом воспалении, инфекции, иммунопатологическом процессе. Мишенью его действия служат гепатоциты, тимоциты и лимфоциты. Для миелоидных полустволовых клеток он служит ростовым фактором, способствуя продукции всех гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов и эритроцитов., участвует в синтезе антител, а также для злокачественного клона при миеломной болезни, стимулятор пролиферации кератиноцитов кожи и мезангиальных клеток почек. Участвует в терморегуляции и индукции лихорадки, но как регулятор собственно температурного гомеостаза ИЛ-6 наименее пирогенен. если сравнивать его с другими цитокинами.. По-видимому, этот сигнал, в основном, предназначен для осуществления нетемпературных компонентов ответа острой фазы. Синтез ИЛ-6 стимулируется ИЛ-1 и фактором некроза опухолей. ИЛ-6 осуществляет ответ острой фазы при его нормергическом течении. ИЛ-6 не вызывают некроза или апоптоза клеток и. не являются летальными, в отличие от вышеописанных регуляторов

• Интерлейкин-8 вырабатываются макрофагами и клетками кожи, в частности, по сигналу ИЛ-1. Эти регуляторы обусловливают такие компоненты острофазного ответа, как активацию хемотаксиса и краевого стояния различных видов лейкоцитов. ИЛ-8 усиливает атаку «хозяина» на внедрившиеся микроорганизмы.

•Интерфероны обладают слабым пирогенным эффектом, препятствуют репликации и сборке вирусов, оказывают гормоноподобные эффекты, участвуют иммунном ответе.

• Перестройка метаболизма при ответе острой фазы зависит не только от цитокинов, но и от активации симпатической нервной системы и стрессорных, нейроэндокринных механизмов. Возрастает продукция и действие катехоламинов, глюкокортикоидов, вазопрессина, альдостерона, глюкагона, парат-гормона Глюкокортикоиды — мощные ингибиторы экспрессии интерлейкиновых генов и синтеза метаболитов арахидоновой кислоты, сдерживающие интенсивность острофазного ответа.

Наиболее хорошо изученной частью ответа острой фазы является лихорадка, в которую непосредственно переходят продромальные симптомы.