При стрессе

воздействие, следует иметь в виду, что дофамин, будучи активатором двигательной активности [Pycock С, et al., 1978], вазодилататором и натрийуретиком [Schwartz J., 1984], участвует в реализации адаптивного эффекта стресса и вместе с тем оказывает регуляторное влияние на осуществление самой стресс-реакции. Так дофамин ингибирует секрецию AKTF гипофизом [Beaulieu S. et al., 1985] и подавляет АКТТ-индуцированный биосинтез кортикостерона в надпочечниках [Matsuki M. et al., 1985]. Он выступает, таким образом, в роли фактора, лимитирующего гипофизарно-адреналовое звено стресс-реакции. Действительно, исследования, выполненные в нашей лаборатории, позволили установить, что активация биосинтеза и накопление дофамина в надпочечниках, обусловленное введением ионола при стрессе, закономерно сопровождается блокадой АКТГ-зависимой секреции кортикостерона [Меерсон Ф. 3. и др., 1988]. Вместе с тем показано, что дофамин ограничивает адренергическую активность на центральном уровне [Doda M., Gyorgy L., 1985], и выяснилось, что у крыс, более устойчивых к стрессу, плотность дофаминовых рецепторов в мозге увеличена [Варфоломеев С. О., 1986]. Наконец, показано, что активация дофаминовых рецепторов агонистами дофамина предупреждает образование язв слизистой оболочки желудка при стрессе [Prange J., 1985].

Таким образом, накопление дофамина в процессе интенсивного стресса является одним из примеров того, что само осуществление стресс-реакции включает стресс-лимитирующие системы, ограничивающие реакцию и ее отрицательные последствия.

Вторая закономерность состоит в том, что в условиях физиологического покоя антиоксидант (ионол) не оказывает какоголибо заметного влияния на изучавшиеся показатели биосинтеза катехоламинов в надпочечниках. В сердце он также не влияет на синтез и содержание норадреналина, но вместе с тем увеличивает синтез и содержание дофамина. Стрессорное воздействие на фоне применения ионола влияет на содержание и биосинтез катехоламинов во многих отношениях иначе, чем без ионола. Развивается не угнетение, а увеличение нейронального захвата и биосинтеза норадреналина. Содержание катехоламинов не уменьшается, и в этих условиях развивается главная, отмеченная в этом эксперименте, реакция — многократная активация биосинтеза и значительное увеличение содержания дофамина в обоих органах. Так, в надпочечниках биосинтез дофамина возрастает в 4 раза, а его содержание — вдвое; в сердце биосинтез увеличивается в 11 раз, а содержание — вдвое.

По существу эти данные свидетельствуют о том, что ионол не изменяет соотношение активностей основных ферментов биосинтеза катехоламинов, выявляющегося при стрессе, и соответственно накопление дофамина в этих условиях сохраняется. Вместе с тем антиоксидант резко повышает потенциальные возможности всей цепи биосинтеза катехоламинов, что и обеспечивает сохранение их нормального содержания при стрессе.

Оценивая вероятный механизм этого неожиданного эффекта, следует иметь в виду две возможности. Во-первых, не исключено, что ионол, действуя как антиоксидант, связывает свободные радикалы, генерируемые на определенных этапах биосинтеза катехоламинов [Bors W. et al., 1978], и тем самым обеспечивает более высокую активность ферментной цепи, ответственной за этот процесс. Во-вторых, известно, что ионол проникает в ядра клеток и, действуя на генетическом уровне, вызывает увеличение синтеза de novo ряда ферментов, например, глутатион-S-трансферазы [Awasthi Y. et al., 1983]. Поскольку синтез тирозингидроксилазы, дофамин-β -гидроксидазы и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы, т. е. основных ферментов синтеза катехоламинов, детерминирован идентичными кодирующими последовательностями генома [Job Т. et al., 1985], можно предположить, что ионол активирует экспрессию этих последовательностей. Возникающее в результате этого увеличение популяции ферментов биосинтеза катехоламинов должно приводить к увеличению потенциальных возможностей данной метаболической цепи, что и выявилось в условиях нашего эксперимента — при стрессе, когда утилизация катехоламинов возрастает. Указанные предположения заслуживают экспериментальной проверки. Вместе с тем представленные данные однозначно свидетельствуют о том, что известный защитный эффект антиоксиданта ионола и его способность предупреждать истощение резервов катехоламинов, возникновение язв желудка при стрессе, повреждения других внутренних органов не являются простым результатом подавления ПОЛ, а в высокой степени обусловлены активацией биосинтеза катехоламинов и сопряженным увеличением накопления дофамина, который может играть роль в ограничении стресс-реакции и стрессорных повреждений.

Можно было предположить, что ионол окажется наиболее эффективным при тех формах аритмий, которые обусловлены главным образом не атеросклерозом и стенозированием коронарных сосудов, а нарушениями нейрогормональной регуляции, роль которых в патогенезе аритмий рассмотрена выше. В соответствии с этим предположением И. М. Корочкиным, О. Л. Барбараш и нами была осуществлена сравнительная оценка антиаритмического эффекта ионола у больных аритмической формой нейроциркуляторной дистонии и больных ИБС, имеющих стабильную стенокардию напряжения.

Обследованы 21 больной нейроциркуляторной дистонией в возрасте 18— 45 лет (средний возраст 33, 5+2, 4 года), у которых были жалобы на болевые ощущения в области сердца, чувство нехватки воздуха, сердцебиения, расстройство сна, наблюдалась ипохондрическая фиксация внимания на состоянии здоровья, мнительность и т. д. Вместе с тем пробы с дозированной физической нагрузкой свидетельствовали об отсутствии у этих больных ИБС, а суточная регистрация ЭКГ однозначно выявляла суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы. Среди больных со стабильной стенокардией была отобрана группа лиц в возрасте 49—68 лет (средний возраст 53, 3±1, 2 года), имевших среднюю длительность заболевания от 3 до 8 лет и количество типичных приступов стенокардии 2—4 в сутки в основном в

утренние часы по дороге на работу. Эти люди использовали нитраты, были; в той или иной форме адаптированы к болезни, имели минимальные эмоционально-психические наслоения. При пробе с дозированной физической нагрузкой у них во всех случаях возникали ишемические изменения ЭКГ и боли в сердце. Пробу с дозированной физической нагрузкой проводили на велоэргометре с расчетом физической работоспособности. Использовали ступенеобразно возрастающие нагрузки, начиная с минимальной нагрузки мощностью 150 кгм/мин в течение 3 мин. В дальнейшем при непрерывной работе нагрузка последовательно увеличивалась на эту величину на каждой ступени до момента прекращения пробы. У больных нейроциркуляторной дистонией нагрузку прекращали после того, как пульс достигал субмаксимальной частоты, что во многих случаях наступало достаточно быстро. У больных стенокардией нагрузку прекращали в связи с появлением болей в сердце и ишемическими изменениями, регистрируемыми ЭКГ. Для анализа нарушений ритма сердца проводили суточную регистрацию ЭКГ отечественным портативным кардиомонитором с последующим анализом на дешифраторе (комплекс Лента «М—Т»). При этом учитывали частоту сердцебиений, число экстрасистол. Ионол в рекомендованной Фармкомитетом МЗ СССР форме дибунола (раствор ионола в растительном масле, заключенный в капсулах) применяли в начале в малой дозе 800 мг в сутки (т. е. немногим более 10 мг/кг), которая была неэффективна при терапии и профилактике аритмий у животных; эта доза не обладала антиаритмическим эффектом и у исследуемых больных, таким образом, при использовании препарата в наших условиях не возникало психотерапевтического действия. Далее применяли препарат в дозе 1600 мг в сутки (т. е. более 20 мг/кг), которая оказывала антиаритмический эффект в эксперименте. Выяснилось, что у больных аритмической формой нейроциркупяторной дистонии ионол в этой дозе при ежедневном приеме в течение 10—12 дней обладает выраженным антиаритмическим эффектом и увеличивает толерантность к физическим нагрузкам. У больных со стенокардией этот терапевтический эффект отсутствовал.

Из данных табл. 37 вытекают два основных положения: первое — у больных дистонией аритмии наиболее выражены ночью (с 0 ч до 9 ч утра), когда число желудочковых экстрасистол изменяется от 300 до 700 в 1 ч. В дневное время этот показатель уменьшается и к вечеру вновь увеличивается. Такую же динамику имеют суправентрикулярные экстрасистолы, но число их значительно

Таблица 37. Влияние антиоксиданта дибунола (ионола) на число