Понятие об ателектазе, коллапсе легких.

Бляшковидный. Полипозный. Эндобронхиальный диффузный. Узловатый. Разветвленный.

Узловато-разветвленный. Полостной. Пневмониеподобный.

4. по микроскопическому виду (гистогенезу):

Этиология рака легкого в 98% случаев связана с воздействием экзогенных канцерогенных агентов (курение, профессиональные вредности, радиация) и только в единичных случаях с генетическими факторами.

Дискутируется вопрос о возможной взаимосвязи пневмосклероза с развитием рака легкого. Это предположение впервые было выска­зано C.Friedrich в 1939 г., описавшим развитие рака легкого на фоне туберкулезного пневмосклероза. Получены убедительные доказа­тельства о существовании возможной причинно-следственной связи между этими патологическими процессами, что особенно четко про­слеживается при периферическом раке легкого.

Динамическое клинико-рентгенологическое наблюдение за больными показывает, что периферический рак может развиваться на фоне предшествующего пневмосклероза различной природы — как очагового, так и диффузного в исходе ИБЛ. При этом временной интервал между развитием пневмосклероза и возникновением рака может быть различным. Однако судя по разнице между средним воз­растом обследованных пациентов больных периферическим раком легкого, развившегося на фоне туберкулеза, и возрастом больных ту­беркулезом и другими формами пневмосклероза, он составляет при­мерно 11—15 лет.

О взаимосвязи периферического рака легкого с пневмосклерозом свидетельствуют данные о частоте обнаружения рубцов в перифери­ческом раке, а также развитие рака легкого на фоне пневмосклероза туберкулезной этиологии и при идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Состав коллагенов в метатуберкулезных очагах у больных туберку­лезом легких и в рубцах на территории плоскоклеточного рака легкого идентичен и характеризуется преобладанием коллагенов III, IV и V ти­пов. Как известно из исследований по эмбриогенезу легкого, коллаген типа является доминирующим типом коллагена эмбрионального легкого и, вероятно, наиболее благоприятным стромальным компо­нентом для роста и формирования легочной ткани. Коллагены же и V типов относятся к группе труднодеградируемых белков и могут расщепляться только коллагеназой IV типа, не обнаруживаемой в легочной ткани и в клетках воспалительного инфильтрата. Описана продукция данного фермента клетками трансформированного бронхиального эпителия. Полученные данные показывают, что при туберкулезе в легочной ткани, с одной стороны, формируются рубцовые изменения, вероятно, не подвергающиеся обратному развитию, а с другой, они являются удобной подложкой для пролиферирующих клеток. Кроме того, метатуберкулезные рубцы содержат в себе массу пылевых частиц, продуктов перекисного окисления липидов, актив­ные формы кислорода и другие канцерогенные агенты.

На территории очагов пневмосклероза и на поздних стадиях ФА, характеризующихся выраженным интерстициальным фиброзом, с большим постоянством обнаруживаются различные варианты пред­раковых изменений эпителия с нарушенным содержанием ядерной ДНК, экспрессирующие различные онкогены и ростовые факторы.

Таким образом, хроническое воспаление и пневмосклероз раз­личной этиологии могут служить благоприятным фоном для разви­тия рака легкого. Роль хронического воспаления в канцерогенезе обусловлена генерацией клетками гранулем, клеточных пролифератов и инфильтратов, а также самими фибробластами различных фак­торов роста и онкобелков, способствующих пролиферации эпителия.

Роль рубцов в морфогенезе периферического рака легкого заключается в том, что в них может происходить депонирование экзо- и эндогенных канцерогенов, вызывающих активацию протоонкогенов, а также возникать местная гипоксия и иммунодепрессия, разобщение межклеточных взаимодействий, изменения состава коллагенов внеклеточного матрикса. Так, установлено, что в рубцах происходит накопление коллагена III типа, составляющего основ­ную массу коллагенов интерстиция эмбриональной легочной ткани и регенерирующего легкого в фазу пролиферации. При этом в руб­цах резко снижается удельный вес коллагена I типа, характерного для интерстиция зрелого легкого. Изменение соотношения коллаге­нов III и I типов при пневмосклерозе может способствовать наруше­нию равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки эпителия. Увеличение концентрации коллагена V типа при пневмосклерозе, вероятно, связано с повреждением коллагеновых волокон, поскольку известно, что этот тип коллагена располагается во внутренних зонах коллагеновых фибрилл. Таким образом, пнев­москлероз независимо от его происхождения может выполнять роль пробластоматозного фонового процесса для развития рака.

Патогенез и морфогенез рака легкого подчиняются общим зако­номерностям и связаны с нарушением процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза в эпителиальных клетках под дейст­вием канцерогенных факторов, появлением очагов гиперплазии, метаплазии и дисплазии бронхиального, бронхиолярного и альвео­лярного эпителия. Ключевым моментом патогенеза рака легкого яв­ляется повреждение генома эпителиальной клетки. При этом регис­трируются хромосомные аберрации и мутации генов, большинство из которых не являются строго специфическими и постоянно встре­чающимися только при раке легкого. Наиболее типичной для опре­деленного типа рака легкого — мелкоклеточного рака — является делеция в коротком плече 3-й хромосомы небольшой области.

Автономный рост рака легкого характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со сторо­ны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухоле­вые клетки находятся в какомто пролиферативном хаосе. В дейст­вительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизмы регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клет­ками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста 2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного тормо­жения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что объясняется переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования роста.

В настоящее время расшифрованы и уточнены стадии морфоге­неза рака легкого, среди них выделяют:

1) стадию предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии;

2) стадию неинвазивной опухоли (рак на месте);

3) стадию инвазивного роста опухоли;

4) ста­дию метастазирования.

Предопухолевая дисплазия характеризуется развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями диспластических процессов счита­ют появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме же очагов дисплазии реги­стрируются изменения состава внеклеточного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибробластическая реакция и др. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфоло­гические изменения и служить ранними методами диагностики пре-допухолевых изменений.

В крупных бронхах названные процессы развиваются при попа­дании канцерогенов с вдыхаемым воздухом, что приводит к повреж­дению мукоцилиарного барьера, оголению клеток базального слоя, которые не снабжены ресничками, как реснитчатые клетки, и не мо­гут продуцировать слизь, как это происхолит в бокаловидных клет­ках в ответ на повреждение. Единственные возможные способы реакции базальных клеток на повреждение — это их гибель или раз­множение. Последнее происходит в условиях инкорпорации канце­рогенного агента, что приводит к плоскоклеточной метаплазии, дисплазии и злокачественной трансформации. Описанные механиз­мы имеют большое значение для возникновения рака легкого круп­ных бронхов.

В мелкие бронхи, бронхиолы и альвеолы канцерогенные аген­ты могут попадать не только с вдыхаемым воздухом, но с кровью и лимфой. Однако, вероятно, концентрации поступающих таким образом в легкие канцерогенных агентов бывают не достаточными для индукции процессов малигнизации. Это подтверждается дан­ными эксперимента и клиническими наблюдениями. Необходимы дополнительные условия, способствующие концентрации канце­рогенов. Такими условиями являются хроническое воспаление и пневмосклероз, благоприятствующие также и нарушению имму­нологического контроля за появлением мутированных клеток, нарушениям межклеточных регуляторных взаимодействий. Пока­зано, что наибольшее значение для развития рака легкого имеют " декомпенсированное" хроническое воспаление и пневмосклероз при туберкулезе, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, в рубцах после перенесенного инфаркта легкого, вокруг инородних тел (" рак в рубце"). В очагах хронического воспаления и пневмосклероза возникают фокусы пролиферации эпителия бронхов, брон­хиол и альвеол, состоящие из базальных, реснитчатых, слизистых клеток, клеток Клара, альвеолоцитов 2-го порядка. При прогрессировании процесса развиваются метаплазия и дисплазия бронхиаль­ного и бронхиолярного эпителия, очаги аденоматоза с атипией эпителиальных клеток и атипическая гиперплазия эпителия в овальных и щелевидных структурах в очагах пневмосклероза. Описанные изменения имеют большое значение для развития рака легкого мелких бронхов и бронхиол. Дискуссионным остается во­прос о возможности возникновения рака легкого из трансформи­рованных альвеоцитов 2-го порядка. Следует, однако, помнить о возможности развития рака легкого без предшествующих предраковых изменений de novo.

Метастазирование рака легкого на начальных стадиях происходит преимущественно лимфогенным путем. Первые метастазы обнаружи­ваются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях лимфогенные метастазы распространяются в бифуркационные, паратрахеальные, медиастенальные и шейные лимфатические узлы, может развиться канцероматоз легких, плевры и брюшины, появляются гема­тогенные метастазы в печени, костях, надпочечниках, головном мозге.

Молекулярная патология рака легкого. Молекулярная патология рака легкого изучает совокупность морфологических и молекулярно-генетических особенностей данной опухоли. При этом наиболее важными аспектами проблемы являются определение биомолеку­лярных и гистогенетических маркеров рака, а также патология апоптоза при раке легкого.

Биомолекулярные маркеры рака легкого разнообразны, совпада­ют, по всей видимости, с маркерами нерадиационного рака легкого и представлены различными генами, белками, гормонами и другими молекулами.

Факторы роста, рецепторы к факторам роста и связывающие про­теины при раке легкого. В прогрессии рака легкого факторы роста играют важную роль, обеспечивая с помощью аутокринной и паракринной стимуляции рост опухоли.

Адгезивные молекулы и внеклеточный матрикс при раке легкого. Адгезивные молекулы, интегриновые рецепторы и внеклеточный матрикс рака легкого оказывают модулирующее дей­ствие на опухолевые клетки и обеспечивают рост, инвазию и метастазирование опухоли, о чем говорилось в предыдущих разделах лекции.

Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением кон­тактов между клетками, о чем свидетельствует уменьшение количе­ства межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул и, наоборот, усиление экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых кле­ток и их контакт с внеклеточным матриксом. На клеточной поверх­ности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к по­вышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепле­ние клетки к компонентам внеклеточного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секре­тирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обес­печивают деградацию внеклеточного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухо­левых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.