Метастазирование

Процесс метастазирования является причиной смерти у подавляющего большинства онкологических больных. Метастазирование опухоли, т.е. ее распространение и образование дочерних опухолей, происходит тремя путями:

· Лимфогенно (распространение клеток в лимфатические узлы по путям лимфооттока),

· Через интерстициальную жидкость (метастазирование в ближайшие органы),

· Гематогенно (метастазирование в отдаленные органы).

Локальная инвазия

Метастазирование опухоли неразрывно связано с механизмами инвазии, поскольку для попадания опухолевых клеток в лимфу, кровь или интерстициальное пространство они должны пройти через несколько барьеров, в частности, через экстрацеллюлярный матрикс. В опухолевой клетке заложена информация о возможности метастазирования. Метастазирование обусловлено рецепторами, их лигандами и экстрацеллюлярными матриксными протеиназами, которые вызывают инвазию и выживание опухолевых клеток. Для обеспечения локальной инвазии опухолевые клетки используют различные стратегии, включающие как индивидуальную, так и коллективную миграцию. Индивидуальная миграция включает амебоидный вариант движения опухолевых клеток и мезенхимальный вариант, связанный с поляризацией клетки. Коллективная миграция может происходить в виде кластеров (групп) клеток или многоклеточных тяжей. Итогом миграции и локальной инвазии является проникновение опухолевых клеток в просвет близлежащего сосуда.

Интравазация

Фиксированный на эндотелии фибриновый сгусток с опухолевой клеткой в центре лизируется с помощью выделяемого опухолевой клеткой активатора плазминогена, в результате чего опухолевая клетка высвобождается.

Циркуляция опухолевой клетки в крови

При этом происходит повреждение большей части опухолевых клеток иммунной системой организма. Жизнеспособность сохраняют только 0, 1% клеток, попавших в сосудистое русло. Некоторые опухолевые клетки защищены от иммунного повреждения за счет образования вокруг себя агрегатов тромбоцитов и фибриновых сгустков вследствие активации системы гемостаза ферментами, выделяющимися из опухолевых клеток.

Экстравазация

На этом этапе действуют те же механизмы адгезии, что и при инвазии опухолевых клеток в окружающие ткани. Движение опухолевой клетки в ткани происходит при стимуляции хемоаттрактантами (например, остеопонтином).

В дальнейшем происходит взаимодействие опухолевой клетки с клетками микроокружения, ее пролиферация и образование дочерней опухоли (метастаза).

Рис. 6. Опухолевый ангиогенез и метастатический каскад.

Механизмы формирования органоспецифических метастазов

Клинические данные свидетельствуют о том, что злокачественные опухоли определенных локализаций преимущественно дают метастазы в определенные органы. Так, при раке предстательной железы часто формируются метастазы в костную ткань, при раке молочной железы – в легкое и в кость. Для объяснения этого феномена предложены две конкурирующие гипотезы:

1. Избирательного роста микрометастазов. Согласно этой гипотезе, экстравазация опухолевых клеток происходит в микрососудах всех органов с одинаковой вероятностью. Однако, для выживания опухолевых клеток и формирования метастазов определяющее значение имеют условия микроокружения, специфичные для разных тканей.

2. Избирательного выхода опухолевых клеток. Предположительно, в силу функциональной гетерогенности эндотелия в различных сосудистых регионах на его поверхности происходит экспрессия определенных лигандов, которые распознаются соответсвующими рецепторами на опухолевых клетках. Процесс лиганд-рецепторного взаимодействия, в основных чертах сходный с регуляцией эмиграции лейкоцитов при воспалении, обеспечивает адгезию и выход опухолевых клеток только в определенных тканях.