Опухолевый ангиогенез

Опухоли достигают крупных размеров во многом благодаря кровоснабжению опухолевой ткани за счет развития сосудистой сети, которая возникает и увеличивается по мере роста самой опухоли. Опухоль прорастает сосудами под действием факторов, стимулирующих ангиогенез, которые вырабатываются как самой опухолью, так и макрофагами, богато представленными в зоне опухолевого роста (рис. 6). Наиболее активными в ангиогенезе считаются фактор роста фибробластов (из макрофагов), a-ТФР, b-ТФР, ЭФР, ФРТр. Эти факторы способствуют миграции и пролиферации эндотелиоцитов. В опухоли не происходит роста лимфатических сосудов, а кровеносные сосуды преимущественно относятся к сосудам капиллярного типа, поэтому при достижении опухолью крупных размеров происходит некроз ее центральных отделов из-за нехватки кислорода.

Известны следующие ангиогенные факторы:

· VEGF – A, - B, -C, -D, -E и плацентарный фактор роста (PIGF). VEGF – A секретируется как при обычном ангиогенезе, так и при опухолевом, обеспечивая пролиферацию эндотелиоцитов, а также феномен «спрутинга». Повышенная экспрессия VEGF является индикатором предраковых состояний (дисплазия слизистой желудка, атипичная аденома толстой кишки, карцинома молочной железы) in situ. Активирует Tie2 рецепторы.

· Ангиопоэтины (Ang-1. 2, 3 4). Ang-2 вызывает дестабилизацию сосудистой стенки в высоких концентрациях. Обнаруживается при ремоделировании сосудов и вовлечен в процесс ангиогенеза опухолевой прогрессии. Активирует Tie2 рецепторы.

· Фактор роста фибробластов (FGF) – относится к семейству гепарин-связывающих белков. Выполняет роль регулятора дифференцировки и развития в различные стадии эмбриогенеза. Кислый и щелочной (а FGF, bFGF) описаны как индикаторы ангиогенеза. Стимулируют пролиферацию эндотелия, продукцию коллагена и активатора плазминогена.

· PDGF- стимулрует рекрутинг перицитов, необходимых для роста капилляров опухоли. Вовлекается в процесс старения сосудистой стенки. Аутокринная регуляция этого фактора роста наблюдается при лейкозах, глиомах и саркомах.

· TGF- β имеет как проангиогенный, так и антиангиогенный характер действия. Высокие концентрации подавляют рост эндотелия, стимулируют дифференцировку гладкомышечных клеток и реформацию базальной мембраны. Часть рецепторного комплекса к этому фактору роста (эндоглин) напрямую связан с метастазированием опухоли.

· TNF-α, TGF- α, EGF, CSF также вовлечены в ангиогенез.

· Ангиогенин участвует в миграции эндотелия капилляров и запускает пролиферативные реакции раневого процесса.

· Интегрин α _υ β ₃ связывает компоненты матрикса и матриксную металлопротеиназу-2, способствует росту внутриопухолевой сосудистой сети.

· Эфрин-лиганд и рецептор к эфрину имеют значение в формировании сосудистой ассамблеи.

· VE-кадгерины устанавливают стабильность сосудистой стенки и увеличивают продолжительность жизни эндотелиальных клеток путем регуляции апоптоза.

· Активность фибринолитической системы (tPA, uPA) оказывает влияние на ангиогенез раневого процесса, а также механизмов опухолевой инвазии и метастазирования.

· TxA2 оказывает ангиогенный эффект.

· Матриксные металлопротеиназы действуют на экстрацеллюлярный матрикс. Их экспрессия усиливается под влиянием интерлейкина-8.

· HIF – α (фактор, индуцируемый гипоксией) индуцирует экспрессию генов сосудисто-эндотелиального фактора роста, гликолитических ферментов, транспортеров глюкозы (GLUT-1), метастазов (CXCR4, E-cadherin).

· Хемокины (интерлейкин-8, NAP-2, GCP-2, ENA-78, GRO-α β γ) вызывают миграцию эндотелиоцитов

Патофизиологическая характеристика сосудов опухолей

Ангиогенез опухоли связан с аномальной структурой и функцией опухолевых сосудов. Они характеризуются трихотомическим делением, также прослеживаются дефекты базальной мембраны в виде увеличенных межэндотелиальных промежутков и фенестр и везикулярно-вакуолярных каналов. Также для опухолевого микроциркуляторного русла характерно отсутствие дифференцировки микрососудов на артериолы, капилляры и посткапиллярные венулы. Микрососуды опухоли образуют недифференцированную разветвленную сеть. Характерными особенностями микрососудов опухоли являются также отсутствие перицитов, отсутствие иннервации и включение опухолевых клеток в структуру сосудистой стенки. Сопротивление опухолевых сосудов току крови повышено как за счет вязкости крови и изменений сосудистой стенки. Во-первых, гидростатическое и онкотическое давление внутри сосуда и в интерстициальной ткани становится почти одинаковым за счет повышенной проницаемости сосудов. Во-вторых, пролиферативная активность опухолевых клеток создает условия для механического препятствия лимфооттоку. Таким образом, давление в интерстии повышено, а интерстициальная жидкость «вытекает» из области опухоли в здоровую ткань, тем самым способствуя распространению ангиогенных и лимфангиогенных факторов роста совместно с метастазирующими клетками. Несмотря на интенсивный процесс ангиогенеза опухолевой ткани, существует несоответствие между пролиферативной активностью опухолевых клеток и развитием сосудистой сети. Это проявляется феноменом «острой гипоксии», чувствительность к которой определяется HIF1-α. Этот фактор регулирует экспрессию некоторых факторов ангиогенеза.

Одним из главных маркеров опухолевой инвазивности является VEGF, показатель которого коррелирует с площадью сосудистой сети. А такие факторы как PD-ECGF, bFGF, TGF-β, ангиогенин, тканевой фактор, COX-2 связаны со стадией опухолевого роста и коррелируют со смертностью.

Потенциальные возможности предупреждения опухолевого ангиогенеза. Размеры опухоли определяются интенсивностью ангиогенеза. В последние годы исследование физиологии эндотелиальной клетки и опухолевого ангиогенеза стало необходимым для развития эффективной антиангиогенной стратегии. Воспаление является наиболее важным процессом, влияющим на ангиогенез. Провоспалительные (ангиогенные) цитокины, секретируемые лейкоцитами, тучными клетками и макрофагами играют самую главную роль в неоангиогенезе и ремоделировании сосудов. Уровень экспрессии ангиогенных факторов определяет пролиферативную активность опухолевых клеток. Влияя на процесс синтеза и секреции ангиогенных факторов, можно предотвращать опухолевый рост, инвазию и метастазирование. Использование факторов ангиогенеза, таких как VEGF, bFGF, TNF-α, Il-8, а также рецепторов к ним на поверхности эндотелиальной клетки, матриксных металлопротеиназ, циклооксигеназ, липоксигеназ входит в терапевтическую стратегию.

Одним из подходов для подавления сосудистого роста (ангиостаза) является увеличение доли фруктов и овощей в рационе питания и ограничение жирной и богатой легко усвояемыми углеводами пищи. Такой подход значимо уменьшает экспрессию VEGF и интенсивность ангиогенеза, например, при раке простаты.

Антиангиогенные препараты – еще один подход к терапии опухолей, так как опухолевые клетки регулируют процесс ангиогенеза эндотелиальных клеток.

Известны следующие антиангиогенные факторы:

· Ангиостатин вызывает апоптоз эндотелиальных клеток

· Эндостатин подавляет миграцию эндотелиоцитов и вызывает апоптоз.

· Тромбоспондин-1, вазостатин, PF-4

· Остеопонтин – фосфорилированный гликопротеин, который участвует в ангиогенезе, опухолевом росте. Его выработка связана с агрессивными формами рака молочной железы.

· Тканевой ингибитор металлопротеиназ участвует в подавлении метастазирования