Эпигеномная теория канцерогенеза

Эпигеномная теория канцерогенеза возникла на основании экспериментальных работ Д. Гердона по пересадке ядер дифференцированных клеток в цитоплазму зиготы. При пересадке ядра клетки нормального кишечного эпителия лягушки и при пересадке ядра из клетки опухоли почки вырастали нормальные головастики. Под регулирующим влиянием цитоплазмы на такое ядро не происходила реализация поврежденного генома опухолевой клетки. Таким образом, было высказано предположение, что на канцерогенное перерождение клетки в большой степени влияет цитоплазма, а следовательно именно изменения цитоплазматической регуляции генома и являются основным звеном канцерогенеза.

Изменения метилирования ДНК при раке были впервые обнаружены Файнбергом и Фогельштайном в 1983 году. Эпигеномная теория изучает наследственные изменения в экспрессии генов, которые возникают без изменения последовательности ДНК. Эпигеномные процессы в клетке вызывают особый интерес ввиду частых сдвигов по сравнению с относительно стабильным состоянием генома. Известно, что эпигеномные процессы регулируют экспрессию генов во время клеточной дифференцировки и являются крайне важными для нормального развития организма. У млекопитающих они обусловливают процесс инактивации одной из Х-хромосом, уравновешивая генный баланс у женщин. Выявление эпигеномных изменений сопряжено с тремя механизмами. Один из них – это метилирование участков ДНК, что подавляет связывание с факторами транскрипции. Второй механизм – это реакции ацетилирования гистонов. Было также показано, что ДНК метилтрансфераза содержит также репрессорные домены, подавляющие транскрипцию. Это – третий механизм эпигеномных изменений экспрессии генов.

Гиперметилирование наблюдается в определенных участках ДНК, промоторах, СpG «островках», которые содержат 500 пар нуклеотидов и находятся в около 40% генов млекопитающих. Аберрантное метилирование ДНК считается ключевым механизмом канцерогенеза. Так, например, гиперметилирование в генах – супрессорах опухолевого роста, генах метастазирования, генах восстановления ДНК, генах рецепторов гормонов может способствовать развитию ракового перерождения клетки. Так, например, при раке молочной железы и яичников наблюдается гиперметилирование гена репарации ДНК BRCA1.

Модификация гистонов (деацетилирование) придает положительный заряд, в результате чего упрочняется связь белков с ДНК и подавляется транскрипция. Таким образом, фермент гистон-деацетилаза (HDAC) участвует в выключении генов, а ингибиторы этого фермента, напротив, вызывают включение многих генов.

Генный импринтинг – это механизм эпигеномных изменений, касающихся выключения одного аллеля, традиционно описывающих выключение одной из X-хромосомы у женщин. Потеря генного импринтинга может предрасполагать к злокачественному росту. Так, например, потеря генного импринтинга увеличивает риск колоректального рака. Было выявлено гиперметилирование следующих генов: p14, p16, p15, RAR beta, DAP-kinase, p73, E-cadherine, p53, а также обнаружена корреляция между гиперметилированием этих генов и стадией опухолевого роста при некоторых раках. Например, снижение экспрессии межклеточной адгезионной молекулы, E-cadherine, коррелирует с метастазированием при сквамозно-клеточной карциноме ротовой полости. Так, возникло мнение о врожденной предрасположенности к табак-зависимому раку (сквамозно-клеточной карциноме ротовой полости). Обнаружена связь между экспрессией гена DAP-kinase (Death Associated Protein) и метастазами при раке легких. Но наибольшее клиническое значение в истории исследования эпигеномных изменений имеет диагностика с помощью специфичной полимеразной цепной реакции, позволяющей выявлять метилирование промоторов генов циркулирующей ДНК плазмы крови, являясь тем самым инструментом скрининга первичного или продолженного опухолевого роста.