Спонтанная активность мышечных волокон и двигательных единиц в мышцах больных с миастенией

В норме в расслабленной мышце никакой спонтанной активности не реги­стрируется. При неврогенных заболеваниях может регистрироваться два вида спонтанной активности мышечных волокон — потенциалы фибрилляций (ПФ) и положительные острые волны (ПОВ). ПФ при неврогенных (и синаптических) заболеваниях — это потенциалы денервированных мышечных волокон, утративших связь с терминалями аксона, но они могут быть реиннервированы и войти в состав другой двигательной единицы. ПОВ — это ЭМГ-признак погибших мышечных волокон, которые по каким-то причинам не смогли получить иннервацию. Чем больше зарегистрировано ПФ в мышце, тем больше степень ее денервации. Чем больше выявлено в мышце ПОВ, тем боль­ше в ней погибших мышечных волокон.

В отношении выявления спонтанной активности мышечных волокон у больных миастенией в литературе также нет единого мнения. Одни авторы упоми­нали о наличии ПФ и ПОВ у больных с миастенией, другие их не находили. В нашем исследовании ПФ и ПОВ были выявлены в 33% обследованных мышц больных с миастенией, но их число в мышце не было велико и составля­ло от 1 до 5 ПФ (среднее число 1, 3+1, 1). В 67% мышц больных данной группы спонтанной активности выявлено не было. Было также отмечено, что ПФ вы­являются гораздо чаще у больных с миастенией в сочетании с тимомой.

ПОВ были выявлены лишь в 21% мышц, причем они регистрировались в тех же мышцах, в которых были выявлены и ПФ. Выраженность их в мышце не превышала 2 ПОВ, средняя величина составила всего 0, 4±0, 7 ПОВ. Единичные потенциалы фасцикуляций (ПФЦ) были выявлены в 13% мышц.

Полученные результаты показали, что у больных с миастенией в ряде случаев имеет место денервация отдельных мышечных волокон, проявляющаяся в виде ПФ, тогда как ПОВ, свидетельствующие о гибели мышечного волокна, выявлялись в редких случаях и были единичными.

Приведенные данные позволяют считать, что появление у больных миастенией спонтанной активности мышечных волокон объясняется наличием далеко зашедших денервационных изменений, обусловленных характерным для миа­стении расстройством нервно-мышечной передачи. Это согласуется с фак­том отсутствия спонтанной активности у подавляющего большинства больных с обратимыми нарушениями нервно-мышечной передачи, а также с нарастани­ем степени ее выраженности в мышцах, в которых после введения прозерина не удавалось достичь полного восстановления длительности ПДЕ. При этом лишь в 11% таких мышц были выявлены ПФ и всего в 3% — ПОВ. В тех случаях, когда введение прозерина приводило лишь к частичной компенсации синапти­ческого дефекта, ПФ и ПОВ регистрировались в большем числе мышц.

Миастенические синдромы

МИАСТЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ИНОГДА СОЧЕТАЮЩИЙСЯ С БРОНХОГЕННОЙ КАРЦИНОМОЙ (СИНДРОМ ЛАМБЕРТА-ИТОНА)

Детальное клиническое и электрофизиологическое исследование миастени­ческого синдрома, иногда сочетающегося с мелкоклеточной карциномой лег­кого, было проведено в 1956 году Lambert Е. и Eaton L., в связи с чем он и получил название «миастенический синдром Ламберта-Итона» (МСЛИ).

Полученные ими результаты базировались на изучении 6 больных, 5 из кото­рых были мужчины: у 2 пациентов была выявлена мелкоклеточная карцинома, у 1 — ретикулосаркома легких; один больной имел мозжечковую атаксию без признаков карциноматозного поражения. У всех больных были выявлены сла­бость и утомляемость мышц, электрофизиологические черты и реакция на вве­дение антихолинэстеразных препаратов, отличные от миастении.

Соотношение мужчин и женщин, по данным большинства исследователей, составляет 1, 5: 1. Возраст больных МСЛИ колеблется в широком диапазоне (14-80 лет).

По данным различных авторов, частота выявления рака у больных с МСЛИ колеблется от 52 до 75%, причем в возрасте старше 40 лет у 70% мужчин и 25% женщин.

По данным литературы, мелкоклеточная карцинома выявляется в 90% случаев, хотя имеются случаи сочетания с другими типами опухолей легкого, с опухолью почек, острым лейкозом, ретикулосаркомой и даже одно наблюдение касается сочетания МСЛИ со злокачественной тимомой.

Время от появления первых клинических признаков МСЛИ до обнаружения опухоли составляет приблизительно 3 года.

Важно подчеркнуть то обстоятельство, что клинические проявления миа­стенического синдрома и электрофизиологические характеристики нарушений нервно-мышечной передачи у больных МСЛИ с наличием и отсутствием брон­хогенной карциномы не отличаются. По мнению большинства исследователей, не отличаются они и по особенностям иммунного ответа, в частности титру антител к потенциалзависимым кальциевым каналам (ПКК).

В соответствии с современными представлениями, МСЛИ как с наличи­ем, так и с отсутствием бронхогенной карциномы, является аутоиммунным заболеванием, патогенез которого связан с наличием аутоантител к потен­циалзависимым кальциевым каналам (ПКК) пресинаптической мембраны нервно-мышечного соединения.

Экспериментальное изучение морфофункциональной организации мембра­ны терминали аксона позволило выделить четыре типа потенциалзависимых кальциевых каналов (P/Q, N, L и Т), которые отличаются между собой по ско­рости открытия и способности различных ядов блокировать эти каналы. В сыворотке крови примерно 90% больных МСЛИ выявляются антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам типа P/Q. Однако ряд исследователей обнаруживали и антитела к N и L типу каналов.

У больных с МСЛИ как с признаками паранеопластического процесса, так и без него, помимо специфических аутоантител, выявляются и антитела, направ­ленные как против различных антигенных мишеней нервно-мышечного соеди­нения, так и других, например слизистой оболочки желудка, ткани щитовидной железы, клеткам Пуркинье и другим нейрональным структурам. Большинство исследователей не выявляют у больных с МСЛИ типичных для миастении аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам.

В литературе описывается группа больных, имеющих комбина­цию миастении и МСЛИ — overlap myasthenic syndrome, у которых в различные периоды течения болезни могут преобладать клинические признаки либо миа­стении, либо МСЛИ и, соответственно, могут выявляться антитела и к АХР, и к ПКК.

Симптомами МСЛИ является:

- слабость и утомляемость прокси­мальных отделов ног и тазового пояса, приводящая к изменению походки — «утиная». Слабость проксимальных отделов рук выражена в значительно мень­шей степени.

- глазодвигательные нарушения выявляются очень редко и выра­женность их, как правило, минимальная. Также редко встречаются нарушения глотания и речи.

- нарушения функции автономной нервной системы с нару­шениями саливации и потоотделения, вплоть до развития «сухого синдрома», ортостатическая гипотензия, парестезии, наблюдаемые примерно у 65% боль­ных, импотенция.

- от­сутствие или значительное угнетение глубоких рефлексов.

- несоответствие жалоб больных на слабость и отсутствие реального снижения мышечной силы в тестируемых мышцах. Это обстоятельство связано с особен­ностями нарушения нервно-мышечной передачи, что проявляется увеличением мышечной силы в процессе физической нагрузки и изменением рефлекторной возбудимости пораженных мышечных групп.

- у 90% больных МСЛИ эф­фект от применения антихолинэстеразных препаратов в лучшем случае сомни­телен.

- использование препаратов, облегчающих процесс освобождения медиатора из терминали аксона, таких как гуанидин, 3-4-диаминопиридины, 4-аминопиридины, нейромидин (ипидакрин), а также внутривенное введение кальция оказывает существенно больший эффект, чем прием антихолинэстеразных препаратов

Одним из важнейших критериев диагностики и дифференциальной диагностики МСЛИ является электромиографическое исследование состояния нервно-мышечной передачи методом непрямой супрамаксимальной стимуляции мышцы.

Исследование различных по полу и возрасту, наличию или отсутствию брон­хогенной карциномы групп больных МСЛИ показало, что основными характери­стиками блока нервно-мышечной передачи являются:

- низкая амплитуда М-ответа (негативная фаза менее 5, 0 мВ);

- увеличение — инкремент амплитуды последую­щих М-ответов в серии при высокочастотной стимуляции (20-50 имп/с) более 200%;

- инкремент амплитуды М-ответа в ответ на второй из пары стимулов с межимпульсным интервалом (МИ) от 50 до 20 мс;

- значительная — более 200% — вели­чина посттетанического облегчения.

Конгенитальные миастенические синдромы (KMC) — это группа наслед­ственных нервно-мышечных заболеваний, обусловленных мутацией генов, от­ветственных за образование и функциональное состояние ацетилхолиновых рецепторов, ионных каналов и энзимов, обеспечивающих надежность проведе­ния возбуждения с нерва на мышцу.

Из 276 пациентов с KMC, наблюдаемых в Mayo Clinic в интервале 1988-­2007 гг., пресинаптический дефект был выявлен у 20 больных, синаптический — у 37, постсинаптический — у 219.

Классификация КМС:

Пресинаптические дефекты (7%):

- миастенический синдром с дефицитом холинацетилтрансферазы;

- миастенический синдром с уменьшением синаптических везикул и кван­тового освобождения медиатора;

- Lambert-Eaton-подобный синдром.

- н еидентифицированные дефекты

Синаптические дефекты (13%):

- миастенический синдром с дефицитом ацетилхолинэстеразы.

Постсинаптические дефекты (80%):

- первично кинетическая патология с или без дефицита рецепторов АХ:

- синдром медленного канала;

- синдром быстрого канала.

- первичный дефицит рецепторов АХ с небольшим кинетическим дефек­том:

- миастенический синдром с дефицитом рапсина;

- Dok 7-миастения;

- миастенический синдром, связанный с патологией Na-каналов;

- миастенический синдром с дефицитом плектина.

Генетический анализ субъединиц ацетилхолинового рецептора (AChR) у па­циентов с KMC позволил открыть многочисленные мутации, ассоциируемые с данными заболеваниями. Большинство KMC являются постсинаптическими, и в основе их молекулярно-генетического дефекта лежат мутации генов различ­ных субъединиц ацетилхолиновых рецепторов (а, b, d, е). В одних случаях это проявляется кинетическими аномалиями самих рецепторов, приводящими к нарушению их взаимодействия с медиатором, в других — обусловлены преиму­щественным дефицитом АХР, связанным с их гибелью.

Определение первичной последовательности и мутационный анализ колла­геновой цепочки субъединицы человеческой ацетилхолинэстеразы концевой пластинки выявили молекулярные основы синдрома дефицита ацетилхолинэстеразы. Кроме того, электрофизиологическое исследование с использованием микроэлектродной техники (patch clamping) концевой пластинки человеческих мышц позволяет определять отдельные канальные токи, проходящие сквозь нормальные или мутированные каналы AChR.

Точная диагностика различных типов KMC очень важна для проведения ра­циональной терапии.

Как правило, диагноз KMC базируется на клинических данных истории развития утомляемой слабости в окулярных, бульбарных и туловищных мышцах, проявившихся с младенчества или ранне­го детства, семейного анамнеза (схоже пораженные родственники), декремента параметров М-ответа при ЭМГ-обследовании и негативного теста на антитела к ацетилхолиновым рецепторам. Однако при некоторых формах KMC, тем не менее, отмечается более позднее начало заболевания. Slow-channel син­дром — начало в любом возрасте, семейная конечностно-поясная Dok 7-миастения — типичное начало в 5 лет, возможно начало от 13 до 19 лет. При детской миастении, связанной с дефицитом холинацетилтрансферазы, все симптомы могут быть эпизодическими с тяжелыми дыхательными кризами на фоне лихорадки, волнения или без видимых причин и полным отсутствием симптоматики в межприступный период. Отсутствие семейного анамнеза не исключает аутосомно-рецессивный тип наследования, дефектность перина­тального аутосомно-доминантного гена у одного из родителей или новую мута­цию. Нарушения нервно-мышечной передачи встречаются не во всех мышцах и не постоянно, и распределение мышечной слабости ограниченно.

Существуют определенные клинические признаки, позволяющие диффе­ренцировать различные синдромы.

Так, у пациентов с выраженным вовлече­нием туловищных мышц (truncal) или осевых, как при дефиците АХЭ, быстро развиваются дизрафические черты с формированием постурального сколиоза и изменением одной стопы относительно другой в вертикальном положении. Избирательная слабость мышц шеи, предплечья и разгибателей пальцев типич­на для Slow-channel синдрома и у пожилых пациентов с дефицитом холинэстеразы. Снижение реакции зрачков на свет наблюдается при дефиците холинэстеразы. Вовлечение окулярной мускулатуры может отсутствовать или быть выраженным незначительно при дефиците холинэстеразы, Slow-channel синдроме, Dok 7-семейной конечностно-поясной миастении. Сухо­жильные рефлексы, как правило, вызываются, но бывают снижены примерно у одного из пяти пациентов с дефицитом холинэстеразы и при тяжелой слабости у пациентов с мутацией, поражающей е-субъединицу AChR.

Существенную помощь в диагностике KMC оказывает и проведение фармакологического теста с введением антихолинэстеразных препаратов. Например, пациенты с дефицитом фермента АХЭ и Slow-channel синдромом не реагируют на ингибиторы АХЭ, и введение препаратов вызывает ухудшение состояния больных.

Диагноз KMC, как правило, подтверждается наличием декремента при низкочастотной непрямой стимуляции мышцы (2-3 Гц) в одной из наиболее пораженных мышц или увеличением джиттера и блокинга при исследовании потенциалов отдельных мышечных волокон (single-fiber). Декремент может отсутствовать при миастеническом синдроме с дефицитом холинацетилтрансферазы и между атаками при миастеническом синдроме с уменьшением синап­тических везикул и квантового освобождения медиатора. При этом синдроме декремент можно вызвать путем длительной ритмической стимуляции часто­той 10 Гц или физическим упражнением в течение нескольких минут перед те­стирующей серией — стимуляцией частотой 2 Гц.

У пациентов с дефицитом АХЭ и при Slow-channel синдроме одиночный супрамаксимальный стимул вызывает повторный М-ответ (СМАР). Интервал между первым и последующим потенциалами — 5-10 мс. Декремент при сти­муляции частотой 2-3 Гц сопровождается уменьшением второго компонента более быстро, чем основного. Тест должен проводиться у пациентов, не по­лучающих ингибиторов АХЭ, после периода покоя (отдыха) и при одиночной стимуляции нерва.

Амплитуда первого компонента М-ответа обычно нормальной величины, но низкоамплитудный второй компонент увеличивается на фоне физического напряжения или после инъекции антихолинэстеразных препаратов.

Положительный тест на антитела к ацетилхолиновому рецептору и к мы­шечной специфической тирозинкиназе (MuSK) исключает конгенитальный миастенический синдром. При этом отрицательный тест не может однозначно подтверждать KMC, учитывая наличие серонегативных форм миастении. Однако серьезным доказательством отсутствия серонегативной миастении яв­ляется отсутствие иммунных депозитов (IgG и комплемента) на концевой пла­стинке.

Морфогистохимическое изучение биоптатов мышц с KMC не выявляет па­тологии, позволяющей дифференцировать эти состояния от результатов ис­следования больных с аутоиммунной миастенией. Как правило, выявляются атрофии мышечных волокон 2-го типа. В ряде случаев преобладание числа мышечных 1-го типа. Эти находки, однако, неспецифичны, но могут каким-то образом отвечать на вопрос о наличии KMC.

В ряде случаев возможно с достаточной долей вероятности предположить наличие определенной клинической формы KMC, однако предположение мо­жет быть и ошибочным. Так, повторный М-ответ на одиночный супрамаксимальный стимул наблюдается только при двух KMC — врожденный дефицит холинэстеразы и Slow-channel синдром. Вместе с тем аналогичные изменения параметров М-ответа наблюдались и у больных с аутоиммунной миастенией с развитием или угрозой развития смешанного криза.

Рефрактерность к приему антихолинэстеразных препаратов и замедленная реакция зрачков на свет говорят о врожденном дефиците холинэстеразы конце­вой пластинки, однако аналогичные симптомы наблюдаются у больных с ауто­иммунной миастенией в период развития криза.

Избирательная слабость мышц шеи, запястья и мышц, разгибающих паль­цы, наблюдается при Slow-channel синдроме и у старших пациентов с дефи­цитом холинэстеразы концевой пластинки. Аналогичный тип распределения двигательных расстройств отмечается у больных с поздним началом миастении и миастенией, сочетающейся с тимомой, имеющих несомненную аутоиммун­ную патологию.

При KMC, напоминающем синдром Ламберта-Итона, первый вызванный М-ответ имеет низкую амплитуду, но отмечается фасилитация более 100% на высокие частоты стимуляции, что не позволяет отличить его от аутоиммунного синдрома, связанного с наличием аутоантител к потенциалзависимым кальцие­вым каналам типа P/Q.

KMC, сопровождающийся эпизодами апноэ, с повторными эпизодами апноэ в анамнезе, возникающими как спонтанно, так и на фоне лихорадки, рвоты, вол­нения или возбуждения. При этом между приступами апноэ пациенты могут быть или полностью здоровы или иметь средней выраженности миастениче­ские проявления. Птоз век может быть или не быть, при этом, как правило, отмечаются ограничения подвижности глазных яблок. Декремент амплитуды М-ответа можно не выявить в отдохнувшей мышце, но он появляется через не­сколько минут стимуляции частотой 10 имп/с. Эти проявления характерны для миастенического синдрома с уменьшением синаптических везикул и квантово­го освобождения медиатора.

KMC, связанный с дефицитом плектина и наблюдаемый у пациентов с наследственно приобретенным буллезным дерматитом и форме мышегной дистрофии. Дефицит плектина (иммунореактивность) — нормального компо­нента, который присутствует в гемидермосомах кожи, в сарколемме, в постсинаптической мембране и ядерной мембране мышц — снижает вирулентность микроорганизмов кожи (истончает или смягчает) и плектин отсутствует в мышце.

При этих и других KMC фенотип неинформативен и для определения уров­ня страдания (пре- или постсинаптической природы) необходимо специализи­рованное электрофизиологическое и молекулярно-генетическое исследование, позволяющее определить этиологию и/или мутацию, лежащую в основе забо­левания.