Изменения интеллекта

В связи с улучшением диагностики и лечения РС в последнее время увеличился процент легких больных, для которых значимыми являются умеренные интеллектуально-мнестические и психоэмоциональные нарушения.

Нейропсихологическое обследование позволяет выявлять неврозоподобные, астенические и обссесивно-фобические синдромы, личностную тревожность, депрессию и эйфорическую деменцию. Развитие этих нарушений связывается как с преморбидными особенностями личности, социальными стрессами, так и с морфологическими причинами. Выраженность эйфории, например, зависит от степени внутренней гидроцефалии и количества бляшек в базальных ганглиях.

Способность к формированию понятий, развитию абстрактного мышления и вербальной памяти зависит от общей площади сливных очагов и зон гиперинтенсивности перивентрикулярного пространства.

Важно адекватно реагировать на эти особенности больных РС и не назначать лишних психотропных медикаментов. Следует также иметь в виду, что риск суицида среди РС в 7, 5 раз выше, чем популяции в целом.

Интересным синдромом РС является повышенная утомляемость, не связанная с мышечной слабостью и депрессивными настроениями. Эта постоянная усталость касается не только физической, но и интеллектуальной работы, сопровождается дисфориями и эмоциональной лабильностью. Именно из-за такой «немотивированной» усталости в первые годы заболевания 80% больных не могут выполнять привычную работу и семейные обязанности, что и является часто причиной депрессии, а не наоборот. Специальные исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием дезоксиглюкозы показали наличие участков поражения в гиппокампе таких больных и 10-кратное превышение зон гипометаболизма глюкозы по сравнению с очагами на МРТ. Тотальное снижение энергетики древней коры мозга предшествовало последующему очаговому поражению белого вещества. Важно знать, что многие препараты, используемые для лечения РС, усиливают эту усталость, вызывают депрессию и нарушение концентрации внимания.

Критерии диагноза (минимизированный вариант)

1. Молодой возраст начала заболевания

2. Многоочаговость поражения центральной нервной системы (в основном, это сочетание пирамидных и мозжечковых нарушений с тазовыми расстройствами)

3. Прогредиентно-ремиттирующее течение

4. Выявление очагов демиелинизации на МРТ головного мозга

5. Иммунологически выявляемая сенсибилизация к основному белку миелина.

Эта пентада достаточна для постановки диагноза болезни, но не диагноза больного. Ниже следует диагностика фокальных, экстрафокальных и экстраневральных нарушений, установление причинно-следственных отношений, что играет определяющую роль в назначении и контроле проводимых терапевтических мероприятий.

Таблица 8. Патогенетические факторы рассеянного склероза и особенности их лабораторной диагностики

С внедрением в практику ПМРС стало возможным прогнозировать стадию заболевания и вместе с МРТ создать функционально-морфологический имидж РС.

Таблица 9. Функционально-морфологическая диагностика стадий РС

Методы визуализации очагов при рассеянном склерозе.

В настоящее время наиболее информативным инструментальным методом диагностики рассеянного склероза является магнитно-резонансная томография (МРТ). Его использование стало возможным с начала 80-х годов прошлого столетия (Young IR et al., 1981). С этого момента МРТ позволила стремительно поднять диагностику рассеянного склероза на качественно новый уровень. Метод позволяет с высокой эффективностью визуализировать патологические очаги в центральной нервной системе. Систематизированные томографические признаки позволяют однозначно высказываться о диагнозе, отличить ряд патологических состояний, протекающих под маской РС (Никифорук Н.М., 1998). Именно МРТ дала возможность установить многоочаговость поражения центральной нервной системы при рассеянном склерозе (Brainin M et al, 1987; Castelijns JA, Barkhof F, 1999; van Buchem MA, Tofts PS, 2000).

Принцип работы МРТ основан на существовании естественной разницы в содержании атомов водорода (протонов) в воде и липидах. Интенсивность сигнала зависит от плотности протонов в ткани, времени релаксации протонов (Т1 и Т2), времени повторения импульса и времени возникновения эха. Контрастность изображения достигается за счёт различного содержания воды и липидов в тканях и их участках. Помимо исследования протонной плотности возможна настройка прибора с целью подчеркнуть Т1 или Т2 время релаксации, что позволяет усилить контрастность изображения – Т1 и Т2 режимы. В Т1 режиме нормальное белое вещество мозга имеет светлый сигнал, в Т2 режиме – тёмный. Очаги демиелинизации за счет увеличенного содержания воды имеют сигнал пониженной интенсивности на Т1- и повышенный на Т2-взвешенных изображениях. Изменения, обнаруживаемые при МРТ в головном мозге больных, в целом подтверждаются при аутопсиях (Newcombe J et al., 1991).

Типичная локализация очагов демиелинизации в головном мозге – это перивентрикулярные зоны, чаще в углу между хвостатым и мозолистым телом, в зонах, прилегающих к верхнелатеральному углу боковых желудочков, в белом веществе семиовального центра, височных долях, а также в стволе головного мозга и мозжечке (Kesselring J, 1997). И только небольшая доля (5-10%) очагов находится на границе серого и белого вещества или в сером веществе. Размер их от 0, 2 cм до 3, 0 см, чаще овальной или округлой формы. В спинном мозге очаги обычно продолговатой формы и расположены вдоль оси спинного мозга, достигая в размере 2, 0 см. Общее количество очагов у одного пациента широко варьирует. Большие по объему поражения могут быть следствием слияния отдельных бляшек или появлением нового активного поражения с выраженной зоной отека. В результате на поздних стадиях заболевания возможно образование очень больших очагов (до 8 см.), которые бывает необходимо дифференцировать с опухолями мозга. (Huk WI et al., 1990).

Использование МРТ в Т1 иТ2-режимах визуализирует эти очаги и позволяет доказать диссеминацию процесса. На Т1-взвешенных изображениях очаги демиелинизации выглядят темнее нормального белого вещества (“чёрные дыры”). Это хронические очаги, отражающие потерю аксонов (Rudick RA, Goodkin DE, 2000). В Т2-режиме - бляшки выглядят ярко белыми. В этом режиме более информативна оценка объёма очага. Для выявления очагов целесообразно проводить как сагитальные так и аксиальные срезы. Наиболее показательным является парасагитальное сканирование на уровне боковых желудочков (Бисага Г.Н., Поздняков А.В., 2000).

Однако, зачастую, исследования протонной плотности в обоих режимах оказываются недостаточно информативными для постановки диагноза. В связи с этим в практику были внедрены контрастные вещества. Примером может послужить – магневист (препарат на основе гадолиния), с помощью которого часть очагов демиелинизации накапливает контраст (Grossman RI et al, 1986). Применение контрастирования способствует выявлению мелких очагов демиелинизации, не визуализирующихся при бесконтрастной МРТ (Miller DH et al, 1991; Тринитатский Ю.В., 2001).

Кроме того, накопление контраста позволяет определить степень активности патологического процесса. Появление белого кольца вокруг старого очага в Т2-взвешенном режиме за счёт накопления контраста свидетельствует об обострении процесса. Таким образом, применение гадолиния позволяет проводить дифференциальную диагностику между очагами активного воспаления, очагами в стадии затухающего обострения и хроническими неактивными очагами (Miller DH et al; 1998 Li DK et al, 2000).

Многие авторы считают, что процесс можно отнести к активному, если при динамическом контроле отмечается:

-появление новых бляшек;

-реактивация старых поражений;

-увеличение размеров поражений (на 70% при первоначальном размере бляшки до 1см. и на 10% при большем первоначальном объеме) (Жулев Н.М., Скоромец А.А., Трофимова Т.Н. и др., 1998).

Следует отметить, что динамический контроль далеко не всегда позволяет однозначно оценить активность заболевания в связи с наблюдаемой пестрой картиной: одни бляшки исчезают, другие появляются, зоны поражения увеличиваются и уменьшаются в размерах одновременно (Kermode AG et al., 1990; Жулев Н.М. и др., 1998).

Демиелинизация, как очередная стадия развития очагов при рассеянном склерозе, так же может быть определена на МРТ (выпадение короткого эхо Т2-сигнала). На данном этапе целесообразно использование магнитнорезонансной спектроскопии (МрС), с помощью которой возможно определить активность процесса на ранних стадиях и, кроме того, оценить биохимические и нейрофизиологические проявления демиелинизации (Wallace CJ et al, 1992). Это новый метод с использованием МРТ применяется для изучения патологии мозга и, в частности, рассеянного склероза. Наиболее часто используется протонная спектроскопия. Эта методика позволяет оценить функциональные и биохимические процессы в ЦНС на основе содержания в ней определённых метаболитов, таких как: N-ацетиласпартат (NAA), креатин (Cr), холинсодержащие соединения (Cho), инозитол (Ins), таурин (Tau) и, при некоторых состояниях, липиды (Arnold DL et al, 1994). При РС отмечается повышение содержания холина в очагах, что отражает степень разрушения миелина, так как холин-содержащие соединения являются необходимым компонентом миелиновой мембраны. Еще одним, характерным для РС признаком, является снижение интенсивности сигналов NAA относительно сигналов Cr и Cho. Низкий уровень индекса NAA/Cr является наиболее характерным изменением в очагах РС (Grossman RI et al, 1992; Davie CA et al, 1994).

Следующей ступенью развития бляшек является глиоз (пролиферация астроцитов). Обычно в ходе глиоза размер очагов уменьшается, однако возможен и обратный процесс. Специфических изменений на МРТ при глиозе в настоящий момент не выявлено (Stawiarz L et al, 1997).

Исходом всех вышеперечисленных стадий развития очагов при рассеянном склерозе является аксональная гибель. Определение содержания NAA в очаге посредством МрС позволяет выявить эти изменения. NAA содержится только в нейронах нервной системы. Точные его функции до конца не изучены, но он может служить маркёром для нейрональных аксональных взаимосвязей. Исчезновение NAA является свидетельством аксональной гибели (Arnold DL et al, 1998).

У больных РС отмечена определенная закономерность между вариантами клинического течения заболевания и характером изменений картины МРТ (Жулев Н.М. и др., 1998):

-при дебюте РС, как правило, имеется хотя бы 1 крупный очаг (1, 5-2см.) с нечеткими контурами. Средние размеры очагов составляют 0, 5-0, 8см. Отчетливо прослеживается тенденция к слиянию. Бляшки имеют правильную округлую или овальную формы с ориентировкой параллельно субэпендимальным венам. Динамический МРТ-контроль обнаруживает обратимый характер острой демиелинизации;

-при ремиттирующем течении (до 1 года) отмечается большое количество очагов и наличие одного крупного очага (до 2, 5 см.);

-при ремиттирующем течении (более 5 лет) отмечается большое количество очагов среднего размера, увеличивающихся в размере или вновь появляющиеся при каждом обострении заболевания;

-при первично-прогрессирующем течении отмечается небольшое количество очагов приемущественно субэпиндемальной локализации в области рогов желудочков. Поражение мозолистого тела не носит обязательного характера;

-при вторично-прогрессирующем течении: первоначально как и при первично-прогрессирующем течении, а в дальнейшем развитие хронических перивентрикулярных сливных очагов.

Рядом исследователей как достоверный диагностический критерий рассеянного склероза признана «пульсация» очага (изменение размеров очага при повторных МРТ с интервалом не меньше месяца). Однако контраргументом этого критерия является невозможность (в силу отсутствия специфических ориентиров на голове) в каждом последующем исследовании воспроизвести абсолютно идентичную укладку больного. В результате этого возможна регистрация одних и тех же очагов под несколько различными углами, что может привести к эффекту пульсации (Bisaga GN et al, 1996).

Необходимо отметить, что картина МРТ, взятая изолированно, не является абсолютным критерием в постановке диагноза РС. В связи с этим, рядом исследователей были разработаны критерии достоверности диагностики рассеянного склероза по данным МРТ, которые долгое время являлись общепринятыми.

Это критерии Фазекас (Fazekas F et al, 1988), включающие в себя следующие признаки: наличие не менее трех очагов, диаметр которых более 6 мм, а также перивентрикулярное расположение очагов, однако хотя бы один из них должен быть расположен супратенториально. И критерии Пати (Paty DW, 1988) (для лиц моложе 50 лет): наличие не менее трех очагов, размер которых больше 3 мм или наличие трех очагов, один из которых расположен перивентрикулярно.

В международной клинической практике общепринятыми являлись критерии, разработанные в 1983 г. группой исследователей в области РС (C.M.Poser et al., 1983) (см. главу " Диагностика рассеянного склероза").

Использование этих критериев на практике выявило их низкую специфичность (Тотолян Н.А., 2000). Поэтому большое количество исследователей в настоящее время работают над их совершенствованием.

В 2001 году международная экспертная группа рекомендовала иные критерии для диагностики рассеянного склероза. Эта группа была создана в Лондоне, в июле 2000г. при поддержке Национального общества РС (США) и Международной Федерации обществ РС с целью пересмотра и, при необходимости, внесения поправок в прежнюю диагностическую схему. Изменения диагностических критериев приняты с учетом особой роли МРТ в диагностике РС у больных с различным началом заболевания. Кроме того, до недавнего времени имели место только 2 категории диагноза РС – «достоверный» и «вероятный». После принятия новых критериев стало возможным использование таких терминов, как «возможный РС» (когда риск РС достаточно высок, а имеющихся клинических данных недостаточно) или «не РС». Предлагаемые данные являются результатом десятилетнего труда экспертной группы.

МРТ-критерии диссеминации поражения во времени (McDonald, Compston A, Edan G, Goodkin D et al, 2001):

1. Наличие на МРТ очага, накапливающего парамагнитный контраст в месте, связанном с предшествующим появлением клинических симптомов. МРТ должна быть проведена через 3 и более месяца от начала проявления клинической симптоматики.

В случае отсутствия очага необходимо провести МРТ еще через 3 месяца. Выявление на новой томограмме одного или нескольких очагов, гиперинтенсивных на Т2-изображениях, подтверждают диссеминацию очагов во времени.

2. В случае проведения МРТ в сроки менее чем через 3 месяца от начала проявления клинической симптоматики, необходимо повторное исследование через 3 и более месяцев. Если вторая МР томограмма выявляет очаг, накапливающий контраст, то диссеминация во времени подтверждена. Если патологического процесса не выявлено, необходимо новое МР исследование не ранее, чем через 3 месяца от первого. Обнаружение на этой МР томограмме нового гиперинтенсивного очага (очагов), накапливающего контраст, подтверждает диссеминацию очагов во времени.

МРТ-критерии диссеминации поражения в пространстве (Barkhof F et al, 1998; Tintore M et al, 2000):

Необходимо наличие 3 признаков из предложенных 4-х.

1. 1 контрастированный очаг или 9 Т2-гиперинтенсивных очагов.

2. по крайней мере 1 инфратенториального очага.

3. по крайней мере 1 юкстакортикального очага

4. по крайней мере 3 перивентрикулярных очагов.

Примечание:

а) диаметр очагов должен быть более 3 мм.

б) 1 очаг в спинном мозге приравнивается к очагу в головном мозге.

Новые диагностические критерии РС (McDonald, Compston A, Edan G et al, 2001) описаны в Приложении 2.

МРТ спинного мозга обладает высокой специфичностью и позволяет диагностировать РС более чем в 90% случаев (Barkhof F, 2000).

При сравнении результатов МРТ головного и спинного мозга у пациентов старше 50 лет обнаружили, что МРТ спинного мозга позволяет более точно диагностировать РС, так как исключает варианты возрастных изменений и изменений, связанных с гипертензией (Lycklama a Nijeholf G et al, 2000).

Таким образом, использование МРТ и Мр-спектроскопии в динамике позволяет выявлять очаги демиелинизации в головном и спинном мозге и судить о стадии процесса у данного конкретного больного.

Благодаря МРТ стало возможным определение атрофии мозговой паренхимы, которая, возможно, является результатом гибели миелина и аксонов (Ferribi D et al, 2001; Wilson M et al, 2001). Она встречается часто и представлена дилатацией желудочков и расширением борозд. Долгое время атрофия может быть единственным проявлением РС. Существует такое предположение, что если атрофия проявляется уже в первый год заболевания, то вероятнее всего злокачественное течение патологического процесса. Если же атрофия выявляется через 5 лет, то это говорит в пользу доброкачественного течения. Чаще всего отмечается атрофия мозолистого тела, особенно передних его отделов, что встречается у 40% больных РС (Н.М.Жулев с соавт., 1998). В последние годы было высказано предположение о том, что атрофия мозга является одним из маркеров тяжести заболевания (Fox NC et al, 2000; Sailer M et al, 2001). Кроме того, были выявлены значимые корреляции между EDSS и атрофией головного мозга (Losseff NA, Wang L, Lai HM, et al, 1996), спинного мозга (Losseff NA, Webb SL, O¢ Riordan JL et al, 1996) и мозжечка (Davie CA, Barker GJ, Webb SL et al, 1995). Результатом этих исследований стало предположение о том, что чем выше степень инвалидизации по шкале EDSS, тем выраженнее степень атрофии.

Немало работ о МРТ-диагностике при РС отмечается среди отечественных исследователей. В одной из них был сделан вывод о том, что МРТ-картина в детском возрасте имеет отличительную особенность, состоящую в высокой частоте лучевого синдрома «острой воспалительной демиелинизации» с наличием крупных сливных очагов и выраженным перифокальным отеком, который иногда может вызвать подозрение на наличие объемного образования (Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Трофимова Т.Н. и др., 2001). Работы сразу нескольких авторов были посвящены обнаружению зависимости МРТ-изображений от типов течения РС и продолжительности заболевания. Авторы отметили, что при благоприятном течении РС и небольших сроках болезни в фазе обострения накопление контраста в очагах демиелинизации отсутствует и выявляется лишь при усугублении процесса. А при неблагоприятном течении контрастирование очагов происходит независимо от длительности РС (Матвеева Т.В. и др., 2000; Речаник ДП и др., 2001).

МРТ успешно применяется для мониторинга эффективности современной патогенетической терапии рассеянного склероза. Так, например, у больных, получавших рекомбинантный интерферон бета-1b (бетаферон), был отмечен положительный клинический эффект, который подтверждался на МРТ сокращением размеров зон демиелинизации на 6% (Бисага Г.Н., 2001), а также активности процесса в среднем на 75% (Paty DW et al, 1999). При использовании для терапии РС рекомбинантного интерферона бета-1a (авонекса, ребифа) положительный эффект на МРТ был отмечен в виде уменьшения активных очагов на 40% и общего объема поражения на 50% (Jacobs LD et al, 1996). При применении кополимера 1 (копаксона) Mancardi GL et al, 1998 и Sela M, Teitelbaum D, 2001 обнаружили снижение скорости образования очагов и уменьшения объема поражения мозга.

Следует особо подчеркнуть, что МРТ может служить эффективным методом диагностики только при соблюдении определенных условий:

1) выполнение в соответствии со схемами, принятыми для оценки РС;

2) аппарат МРТ должен обладать достаточной мощностью поля (0, 5-1, 5 Тесла). Использование аппаратов с низкой мощностью поля (0, 05 тесла) резко снижает диагностические возможности метода и служит источником ошибок (Тотолян Н.А., 2000).

Учитывая все вышесказанное, можно кратко описать

достоинства МРТ:

-Быстрая диагностика РС с выявлением асимптомных очагов.

-Отсутствие побочных эффектов.

-Высокая чувствительность.

-Контрастирование мягких тканей.

-Возможность исследования в различных плоскостях.

-Объективный анализ процессов, происходящих в мозге.

Недостатки МРТ:

-Длительность процедуры.

-Невозможность применения у больных с клаустрофобией.

-Высокая стоимость исследования.

Метод позитронно эмиссионной томографии (ПЭТ) основан на использовании сверхкороткоживущих изотопов (кислорода, углерода, азота, фосфора и др.), которые являются составной частью тканевых метаболитов ЦНС. Он дает возможность прижизненного количественного изучения гистохимических и метаболических процессов мозга. ПЭТ-исследования больных рассеянным склерозом проводились с использованием различных трейсеров, в зависимости от поставленной задачи. Для изучения состояния гематоэнцефалического барьера используется 68-Ga-EDTA и Co-55, в качестве трейсера кальция. Их применение позволяет также выявлять активные очаги демиелинизации. Кроме того, ПЭТ позволяет изучать уровень церебрального кровотока и утилизации кислорода. Эти показатели достоверно снижены у больных рассеянным склерозом как в белом веществе обоих полушарий головного мозга, так и в периферическом кортикальном сером веществе. Наибольшее их снижение отмечено у больных с церебральной атрофией по данным МРТ и снижением нейропсихологических показателей по шкале IQ (Brooks DJ, et al, 1984; Sun X, et al, 1998).

В ряде работ отмечено глобальное снижение метаболизма глюкозы у этой группы больных(Roelcke U, et al, 1997; Bakshi R, et al, 1998)Наиболее выраженные изменения наблюдались билатерально в лобной коре (преимущественно верхнемедиальных и дорзолатеральных отделах), височной и ассоциативной затылочной коре, а также в таламусе, гиппокампе, базальных ядрах.(Blinkenberg M, et al, 1996; Paulesu E, et al, 1996; Roelcke U, et al, 1997; Bakshi R, et al, 1998).

В настоящее время рядом исследовательских групп проводится изучение взаимосвязи между изменениями метаболизма глюкозы и нейропсихологическими нарушениями. Необходимо отметить, что в связи с высокой стоимостью ПЭТ- процедуры, количество проведенных в мире исследований и включенных в них пациентов ограничено (число больных в одном исследовании не превышало 50 человек). В России подобных работ по изучению РС не проводилось.

На базе ИМЧ РАН посредством ПЭТ обследовано 55 человек, больных достоверным рассеянным склерозом. В качестве трейсера использовалась [18F]Фтор-2-дезокси-D-глюкоза. Целью нашего исследования явилось выявление изменений метаболизма глюкозы головного мозга у больных рассеянным склерозом, в первую очередь в коре головного мозга и определение роли этих изменений в формировании клинической картины заболевания. Нами получены следующие результаты: у больных РС наблюдается локальное снижение уровня метаболизма глюкозы, преимущественно в лобных отделах головного мозга. При этом часть областей остается интактными. Характер первой атаки оказывает влияние на локализацию метаболических нарушений в сером веществе. Существует обратная взаимосвязь между уровнем метаболизма глюкозы и тяжестью клинического течения заболевания по шкале FS-EDSS.

В дальнейшем планируется изучение взаимосвязи характера изменений метаболизма глюкозы и типа течения рассеянного склероза, а также влияния этих изменений на формирование нейропсихологического статуса больных.

Cледует отметить, что метод имеет и некоторые недостатки:

- высокая стоимость, - требует больших временных затрат, - является инвазивной процедурой, - включает назначение радиоизотопов (M.Clanet, D.Bates, 1997).

Все указанные методы нейровизуализации позволяют с большей вероятностью диагностировать заболевание на самых ранних этапах его развития, что улучшает прогноз течения заболевания и значительно расширяет терапевтические возможности.