Распознавание стафилококков (грамположительных микробов)

В настоящее время известно большое количество веществ, ассоциируемых с внутренними и внешними структурами стафилококка, неотъемлемых элементов его физиологических систем и факторов патогенности, однако их взаимодействие с системой врожденного иммунитета остается слабо изученным. Наиболее полно изучено распознавание следующих элементов:

- пептидогликан

- тейхоевые кислоты

- липотейхоевые кислоты

- гемолизины (альфа, бета)

- бактериальная ДНК

- протеин А

- фенол-растворимый модулин (альфа, бета, гамма)

Рисунок 5. Клеточная стенка стафилококка: взаимодействия с системой врожденного иммунитета

ЦПМ – цитоплазматическая мембрана; ПГ – пептидогликан; ПС – полисахарид; ТК – тейхоевая кислота; ЛТК – липотейхоевая кислота; БКС – белки клеточной стенки (белок А, фенол-растворимые белки и др.).

1. Пептидогликан – биогетерополимер, состоящий из длинных цепей гликанов (полимер N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты), расположенных продольно и поперечных пептидных сшивок. Пептидогликан грамположительных бактерий является важнейшим элементом КС, обеспечивающим ее прочностные, рецепторные, организующие и др. функции, нарушение которых приводит к гибели микробов. Поэтому ПГ является привлекательной мишенью для распознавания грамположительных (и в меньшей степени грамотрицательных) бактерий и их уничтожения. Широко известны защитные ферменты, распознающие и лизирующие ПГ: лизоцим, ПГ-распознающий белок крови (ПГ-амидаза). Специфические ферменты, разрушающие ПГ, перечислены на рис.6. Особенностью пептидогликана стафилококков является наличие пентаглициновых мостиков, связывающих между собой отдельные звенья пептидогликана, а также ацетилирование N-ацетил мурамовой кислоты. Такая структура устойчива к действию лизоцима человека и этим объясняется, возможно, постоянное присутствие стафилококка в нормальной микрофлоре человека.

Рисунок 6. Сигнальное распознавание.

Пептидогликан распознается ТПР – 2 и 4 типа, однако в последние годы преобладает точка зрения, что ТПР распознают не сам ПГ, а тейховые кислоты в его составе.

После взаимодействия с эффекторными гуморальными рецепторами расщепленный ПГ транспортируется внутрь клеток и распознается цитоплазматическими рецепторами (белки Nod1 и 2). К таким же последствиям ведет аутолиз бактерий, а также поглощение и переваривание стафилококка фагоцитами, трансцитоз или внутриклеточное размножение возбудителя.

Структуры, распознаваемые белками Nod1 и Nod2 показаны на рис 7.

Рисунок 7. Структуры, распознаваемые белками Nod1 и Nod2. Nod1, универсально экспрессированный на клетках человека, распознает преимущественно ПГ грамотрицательных бектерий, в то время как Nod2 (экспрессирован на фагоцитах) – ПГ грамотрицательных (E. coli, Shigella flexneri) и грамположительных (B. subtilis, S. aureus) микроорганизмов.

2. Тейхоевые кислоты (ТК). ТК – это водорастворимый полимер из 40 остатков рибитолфосфата (рис.8), связанный с ПГ клеточной стенки через соединительный фрагмент.

Липотейхоевые кислоты (ЛТК). ЛТК – главный амбифильный компонент клеточной стенки грамположительных бактерий – состоит у стафилококков из 25 остатков полиглицеролфосфата, пронизывает ПГ и соединяется с ЦПМ. ЛТК по свойствам напоминает ЛПС грамотрицательных бактерий и образует мембраноподобные структуры.

ТК и ЛТК часто подвергаются аланилированию и другим модификациям.

Рисунок 8. Тейхоевые кислоты. Тейхоевые кислоты распознаются ТПР 2 и 4.

Рецепторы CD14, CD36, асиало-GM1 усиливают сигнальные процессы при стимуляции ТПР.

3. Белок А. Белок А представляет основной внешний белок клеточной стенки стафилококка. Он ковалентно связан с пептидогликаном и является важным фактором патогенности. Белок А непостредственно распознается рецептором ФНО альфа I типа.

4. Другие важные молекулы. Белки – ферменты, токсины и т.д. Могут распознаваться за счет содержания N-формил-метионина.

Бактериальная ДНК содержит большое количество C-p-G мотивов, которые, в отличие от ДНК высших эукариотов, практически не метилированы по цитозину. Такая ДНК распознается ТПР9, который локализуется внутри эндосом клетки.

Рисунок 9. Схема клеточной стенки грамотрицательной бактерии и основных структур – мишеней системы врожденного иммунитета.