Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное хроническое заболевание, при котором наблюдается повышенное образование грануло-цитов (преимущественно нейтрофилов, а также промиелоцитов, миелоци-тов, метамиелоцитов), являющихся субстратом опухоли. В большинстве случаев закономерным исходом болезни является бластный криз, характе­ризующийся появлением большого количества бластных клеток, рефрак-терностью к терапии и заканчивающийся летально.

Этиология и патогенез. Причиной патологического роста клеток счита­ется мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детермини­рованная полипотентная клетка). Это доказывается обнаружением у боль­ных ХМЛ специфического маркера — патологической Ph-хромосомы (фи­ладельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ростков. Ph-хромосома является частым клеточным мар­кером, подтверждающим происхождение всего патологического клона кле­ток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными яв­ляются все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ наблю­дается безграничный рост, как правило, одного ростка — гранулоцитарно-го. Существенно повышается в костном мозге продукция мегакариоцитов, в периферической крови — тромбоцитов.

По мере течения болезни моноклоновая стадия сменяется поликлоно-вой, что доказывается появлением клеток с различным неправильным на­бором хромосом. В этом проявляется закон опухолевой прогрессии, кото­рому подчиняется данный лейкоз.

ХМЛ чаще наблюдается у взрослых в возрасте 30—70 лет; отмечается небольшое преобладание мужчин. ХМЛ — наиболее распространенный и всех лейкозов, на него приходится 20 % гемобластозов у взрослых лиц-

Классификация. Как отмечалось, заболевание закономерно проходит своем развитии две стадии — моноклоновую и поликлоновую. Этому ^с°° ветствуют три стадии хронического миелолейкоза в клиническом отоор жении.

Стадия I — начальная — миелоидная пролиферация костного мо
га + небольшие изменения в крови без явлений интоксикации (в периф
рической крови отмечается до 1—3 % бластов). ^е

Стадия II — развернутая — выраженные клинико-гематологиче ^ проявления (интоксикация продуктами распада лейкозных клеток, увел

е печени и селезенки, миелоидная пролиферация костного мозга + изме-^нИ _иЯ в крови). В периферической крови до 10 % бластов. ¹¹⁶ Стадия Ш — терминальная (соответствует развитию поликлоновой пухоли) — рефрактерность к проводимой цитостатической терапии, исто-° ение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические из­менения внутренних органов, выраженные изменения крови (анемия, л омбопитопения). Для терминальной стадии ХМЛ характерно развитие

I называемых бластных кризов — появление в периферической крови йгастных клеток (до 30—90 %), в связи с чем заболевание приобретает чер-ы острого лейкоза. Чаще всего в костном мозге и периферической крови й стный _Кр_ИЗ характеризуется появлением миелобластов, однако могут встретиться и недифференцируемые бластные клетки. При кариологиче-ском исследовании выявляется поликлоновость патологических клеток. Одновременно происходит значительное угнетение тромбоцитопоэза, раз­вивается геморрагический синдром. Встречается также лимфобластный ва­риант бластного криза (в костном мозге и периферической крови появля­ется большое количество лимфобластов).

Клиническая картина. Клинические проявления ХМЛ могут выражаться большими синдромами.

Миелопролиферативный синдром, в основе которого лежит миелоидная пролиферация костного мозга, включает:

а) общие симптомы, вызванные интоксикацией, разрастаниями лейкоз­
ных клеток в костном мозге, селезенке и печени (потливость, слабость,
снижение массы тела, тяжесть и боль в области селезенки и печени), ос-
салгии;

б) увеличение печени и селезенки;

в) лейкемические инфильтраты в коже;

г) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.
Синдром, обусловленный осложнениями:

а) геморрагический диатез (геморрагии и тромбозы вследствие наруше­
ния прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза);

б) гнойно-воспалительные (пневмонии, плевриты, бронхиты, гнойные
поражения кожи и подкожной жировой клетчатки), обусловленные резким
снижением активности иммунитета;

в) мочекислый диатез (гиперурикемия вследствие повышенного распада
гранулоцитов).

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обу­словливает достаточно полиморфную клиническую картину. Можно на­блюдать больных, не предъявляющих никаких жалоб и вполне трудоспо­собных, и больных с тяжелыми поражениями внутренних органов, исто­щенных, полностью потерявших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни боль­ные могут не предъявлять жалоб, и заболевание будет диагностировано на последующих этапах. Жалобы общего характера (слабость, потливость, нижение массы тела) могут быть при самых разных заболеваниях, поэто­му рассматривать их на I этапе как специфические для ХМЛ нельзя. Лишь озже, при выявлении других симптомов, указывающих на ХМЛ, они мо-Ут быть интерпретированы как выражение миелопролиферативного син-

1яжесть и боли в области левого и правого подреберий обычно объяс­нится увеличением селезенки и печени. В сочетании с жалобами общего Pj*^KTepa и болями в костях они могут ориентировать врача на миелопро-^вдферативное заболевание.

В терминальной стадии болезни часть жалоб может быть обусловле
возникновением осложнений: гнойно-воспалительных, геморрагически
диатеза, мочекислого диатеза. ^г°

На I этапе можно получить сведения об изменениях гемограммы и гт водившемся ранее лечении (цитостатические препараты). Следовательн " если в поле зрения врача попадает больной, которому уже ставили диагн°' ХМЛ, последующий диагностический поиск значительно упрощается. Ва*³ но выяснить у больных сведения о проводившемся лечении и неэффектщГ ности препаратов, до данного момента улучшающих общее состояние сни" жавших количество лейкоцитов. Такая информация позволит предполо" жить переход в поликлоновую (терминальную) стадию болезни.

На II этапе диагностического поиска возможно получение сведений, по­зволяющих высказать предположение: 1) о характере патологического про­цесса, т.е. существе самого заболевания; 2) о стадии заболевания; 3) о воз­можных осложнениях.

В развернутой и терминальной стадиях выявляются признаки, в суще­ственной мере подтверждающие предположение о ХМЛ: бледность кожных покровов (обусловлена нарастающей анемизацией), кожные геморрагии и инфильтраты (более характерны для терминальной стадии ХМЛ). Сущест­венным признаком является спленомегалия (без увеличения лимфатиче­ских узлов), сочетающаяся с увеличением печени, что при соответствую­щих жалобах и анамнезе может быть расценено как проявление миелопро-лиферативного синдрома.

При развитии осложнений, например инфаркте селезенки, отмечается резкая болезненность ее при пальпации, шум трения брюшины над селе­зенкой. Постепенно селезенка становится плотной (ее масса составляет 6—9 кг, спускается нижним полюсом в малый таз).

Наиболее важные данные для диагноза ХМЛ получают на III этапе ди­агностического поиска.

В I стадии болезни в периферической крови выявляют лейкоцитоз (бо­лее 50 10⁹/л с нейтрофилезом (гранулоциты всех стадий созревания — мие-лоциты, юные, палочкоядерные), эозинофильно-базофильную ассоциацию. Количество тромбоцитов не изменено (иногда немного увеличено). Иногда выявляется небольшое количество бластов — до 1—3 %. Костный мозг бо­гат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Количество эозинофилов, базофилов, гранулоцитов может быть уве­личено.

Во II стадии количество лейкоцитов составляет 50—500 10⁹/л, увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты составляют 20—30 %), бласты составляют до 10 %, тромбоциты снижены или увеличены. В костном мозге отмечается выраженная многоклеточность, в лейкограмме сдвиг влево резко выражен, увеличено содержание промиелоцитов, бластов — около 10 %•

В III стадии количество лейкоцитов невелико (до 50 10⁹/л), много не­зрелых форм, бласты составляют более 10 %, среди них встречаются урод­ливые формы. Количество тромбоцитов снижено. В костном мозге содер­жание бластов увеличено, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.

Функциональные свойства лейкоцитов и содержание в них ферменто
изменены: снижена активность щелочной фосфатазы нейтрофилов, ^наР^у_в
шена способность к фагоцитозу. При пункции увеличенной ^{селезеНК}|У_ь1Х
развернутой стадии болезни обнаруживается преобладание миелоид
клеток (что в норме никогда не встречается). _й.

Данный этап оказывается решающим в идентификации бластного Р _ за: нарастание количества бластных клеток в костном мозге и перифер

₀й крови (суммарное количество бластов и промиелоцитов равно 20 % ^с1С£ ллее тогда как вне бластного криза это количество обычно не превы­шает 10—15 %)-

Сиинтиграфия костей помогает обнаружить увеличение плацдарма кро-творения (исследование производят при неясном диагнозе; оно не явля­йся обязательным для всех больных ХМЛ).

Диагностика. Выявление ХМЛ в развернутой стадии болезни не пред-тавляет трудностей и основывается на характерных данных анализа крови, ^С ультатах _исследования костного мозга, увеличении печени и селезенки. ^ Диагностическими критериями заболевания являются:. лейкоцитоз более 20-10⁹/л;

• появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (мие-
лобласты и промиелоциты) и созревающих гранулоцитов (миелоциты, ме-

тамиелоциты);

• миелоидная пролиферация костного мозга (по данным миелограммы

_и трепанобиопсии);

• снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (менее

25 ед.);

. обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетках;

• расширение «плацдарма» кроветворения (по данным сцинтиграфии

костей);

• увеличение размеров селезенки и печени.
Дифференциальная диагностика. ХМЛ следует дифференцировать от так

называемых лейкемоидных реакций, которые могут возникать при ряде за­болеваний (туберкулез, рак, различные инфекции, почечная недостаточ­ность и пр.). По определению А.И. Воробьева, лейкемоидная реак­ция — это «изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирую­щиеся в ту опухоль, на которую они похожи». При лейкемоиднои реакции наблюдается высокий лейкоцитоз, в периферической крови появляются незрелые нейтрофилы, однако базофильно-эозинофильная ассоциация не обнаруживается. Дифференциальный диагноз основывается на выявлении основного заболевания (рак, туберкулез и пр.), а также на повышении ак­тивности щелочной фосфатазы нейтрофилов (вместо ее снижения при ХМЛ). При стернальной пункции для лейкемоиднои реакции характерно увеличение содержания миелоцитов, однако Ph-хромосома никогда не об­наруживается.

Лечение. Основная задача лечения любого гемобластоза (в том числе и ХМЛ) — ликвидация или подавление роста патологического клона клеток. Однако применительно к хроническим лейкозам это не означает, что лю­бого больного, у которого обнаруживается заболевание системы крови, сразу же нужно активно лечить цитостатическими препаратами, подавляю­щими опухолевый рост.

• В начальной стадии болезни (при хорошем самочувствии, но несо­
мненных изменениях в периферической крови и костном мозге) необходи­
мы общеукрепляющая терапия, правильное питание, соблюдение режима

РУда и отдыха (очень важно избегать инсоляции). Больной должен нахо­диться под наблюдением врача; периодически (1 раз в 3—6 мес) необходи­мо исследовать периферическую кровь.

• При появлении симптомов прогрессирования болезни необходимо
Роводить цитостатическую терапию, при этом объем такого лечения зави-
ит от стадии заболевания. При появлении отчетливых симптомов опухо-
евого роста (увеличение размеров селезенки, печени, а также повышение

количества лейкоцитов по сравнению с предшествующим периодом бот ни) проводят так называемую первично-сдерживающую терапию. Обыч^ лечение начинают при содержании лейкоцитов 50—70-10⁹/л. Амбулатоп ° применяют гидроксимочевину (гидреа) в невысоких дозах (при обязател ном гематологическом контроле); после достижения клинической и/и гематологической ремиссии решается вопрос о поддерживающей терапии

• В развернутой стадии болезни объем химиотерапии зависит «группы риска», определяемой наличием неблагоприятных признаков- °^Т

1) лейкоцитоз более 20010⁹/л, бластов более 3 %, сумма бластов и пп₀ миелоцитов в крови более 20 %, количество базофилов в крови более 10 %'■

2) снижение гемоглобина до уровня менее 90 г/л;

3) тромбоцитоз более 500 10⁹/л или тромбоцитопения менее 100 10⁹/л-

4) спленомегалия (селезенка пальпируется на 10 см ниже реберной дуги и более);

5) гепатомегалия (печень пальпируется на 5 см ниже реберной дуги и более).

Низкий риск — наличие одного признака; промежуточный риск — на­личие 2—3 признаков; высокий риск — наличие 4 признаков и более. При низком и промежуточном риске изначально показана монохимиотерапия при высоком риске с самого начала рекомендуется полихимиотерапия.

В развернутой стадии проводится курсовая химиотерапия. Используют гидреа, но в больших дозах (ежедневно 2—3 приема) под гематологическим контролем: при снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов дозу пре­парата уменьшают, а при содержании лейкоцитов 10—20 10⁹/л и тромбоци­тов 100-10⁹/л препарат отменяют. Если ранее эффективные препараты не оказывают действия в течение 3—4 нед, то следует провести курс лечения другим цитостатиком. Так, если гидреа оказывается неэффективной, то на­значают миелосан (бусульфан, милеран), миелобромол.

• После курсовой химиотерапии проводится поддерживающая терапия по схеме, близкой к схеме первично-сдерживающей терапии. Применя­ют препараты, оказавшие терапевтический эффект при курсовой химиоте­рапии.

• Полихимиотерапия проводится курсами при высокой степени риска, а также в терминальной стадии ХМЛ; при бластном кризе — в объеме, со­ответствующем терапии при ОЛ. Используют препараты, оказывающие ци-тостатическое действие на пролиферирующие элементы (цитозар, мето-трексат, винкристин, противоопухолевый антибиотик рубомицина гидро­хлорид). Курсы полихимиотерапии короткие (5—14 дней с перерывами в 7—10 дней).

• В настоящее время появились принципиально новые методы лече­
ния ХМЛ — цитокин а-интерферон (а-ИФН). Дело в том, что в процессе
миелоидной пролиферации мегакариоциты и тромбоциты выделяют боль­
шое количество ростовых факторов, которые сами по себе способствуют
дальнейшей пролиферации мутантных полипотентных и олигопотентны
стволовых клеток, а кроме того, и стромальных клеток. Все это ведет
дальнейшему прогрессированию болезни, а также развитию фиброзных и
менений в костном мозге. Между тем доказано, что а-ИФН по своему хи
мическому строению и функциональным свойствам является антагонист
ростовых факторов; он выделяет субстанции, которые тормозят стимул
рующее действие мегакариоцитов на кроветворение и обладают антипро-
феративной активностью по отношению к родоначальным клеткам кро ^
творения; кроме того, а-ИФН стимулирует противоопухолевый иммунй ^
Следовательно, создаются условия для сохранения нормального крове

ия, при этом а-ИФН не обладает цитостатическим действием, что яв-Р^еН_тсЯ' весьма привлекательным свойством, так как отсутствует депрессив-^лЯе влияние на нормальные клетки костного мозга. ^Н° На практике используют рекомбинантный а-ИФН — реаферон, или

_тпон «А», который вводится внутримышечно или подкожно в дозах ^йН 2 до 9 МИ/м² в день (по данным разных авторов) в течение 2—6 мес /f МИ = 1 °⁰⁰ °°0 ^ЕД)' позволяющий добиться гематологической ремис-

и v многих больных. При лечении этим препаратом возможно появление 'типпоподобного» синдрома — повышение температуры, головная боль, " омота в мышцах, общее плохое самочувствие, однако прием парацетамола ^пирует эти явления.

Интрон «А» иногда комбинируют с цитостатическим препаратом — гидреа или цитозин-арабинозидом (цитозаром), что позволяет улучшить пезультаты лечения; 5-летняя выживаемость при лечении интроном «А» 32—89 мес (у 50 % больных), тогда как при лечении миелосаном этот по­казатель равен 44—48 мес.

Весьма существенно, что при лечении а-ИФН может наступить не только гематологическая, но и цитогенетическая ремиссия, когда в клетках крови и костного мозга Ph-хромосома вообще не определяется, что позво­ляет говорить не столько о ремиссии, сколько о полном выздоровлении от

ХМЛ.

В настоящее время основным «событием» в лечении ХМЛ является но­вый препарат — блокатор мутантной тирозинкиназы (белок р210) — гливек (STI-571). Препарат назначают в дозе 400 мг/м² в течение 28 дней. При бластном кризе ХМЛ доза составляет 600 мг/(м²-сут). Применение препа­рата приводит к полной ремиссии заболевания без эрадикации опухолевого клона. В настоящее время гливек является препаратом выбора при ХМЛ.

• При значительном увеличении селезенки иногда осуществляют об­лучение рентгеновскими лучами, что приводит к уменьшению ее размеров.

• При гнойно-воспалительных осложнениях проводят антибиотикоте-рапию.

• Гемотрансфузии при ХМЛ показаны при выраженном анемическом синдроме, не поддающемся цитостатической терапии, или лечении препа­ратами железа при железодефицитном ее происхождении. Больных ХМЛ ставят на диспансерный учет, проводят периодические осмотры с обяза­тельным гематологическим контролем.

Прогноз. Длительность жизни больных ХМЛ в среднем составляет 3—5 лет, у некоторых больных достигает 7—8 лет. Продолжительность жизни после бластного криза редко превышает 12 мес. Использование интрана А существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему.

Профилактика. Мер предупреждения ХМЛ не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике болезни, которая состоит в предупреждении обострений болезни (поддерживающая терапия, исклю­чение инсоляции, простудных заболеваний и пр.).

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза)

Эритремия (ЭР) является миелопролиферативным заболеванием, хро-

Ическим, доброкачественно текущим лейкозом, при котором наблюдается

овышенное образование эритроцитов, а также нейтрофильных лейкоци-

ов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста — клетка-предшественни-

Ца миелопоэза.

Заболеваемость эритремиеи составляет около 0, 6 на 10 000 населения. Одинаково часто болеют как мужчины, так и женщины. Эритремия яв­ляется болезнью лиц пожилого возраста: средний возраст заболевших 55—60 лет, однако заболевание возможно в любом возрасте.

Этиология. Причины развития заболевания неизвестны.

Патогенез. В основе эритремии лежит опухолевая клональная пролифе­рация всех трех ростков кроветворения — красного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного, однако доминирует рост красного ростка. В связи с этим основным субстратом опухоли являются созревающие в избыточном количестве эритроциты. Появляются очаги миелоидного кроветворения в селезенке и печени (чего никогда не бывает в норме). Увеличенное коли­чество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови снижает ско­рость кровотока, повышает вязкость и свертываемость крови, что обуслов­ливает появление ряда клинических симптомов.

Классификация. Учитывают стадию течения болезни, вовлечение в па­тологический процесс селезенки и последующую трансформацию эритре­мии в другие заболевания системы крови.

Стадия I — начальная: содержание гемоглобина на верхней грани­це нормы, небольшое увеличение массы циркулирующих эритроцитов, се­лезенка увеличена незначительно (за счет переполнения кровью) или без изменений. АД нормальное или слегка повышено, отмечается очаговая ги­перплазия костного мозга в трепанате из подвздошной кости. Продолжи­тельность I стадии может превышать 5 лет.

Стадия II — развернутая: фаза А — без миелоидной метаплазии се­лезенки (простой вариант плеторы без спленомегалии). Тотальная трехро-стковая гиперплазия костного мозга. Отсутствие экстрамедуллярного гемо-поэза; фаза Б — с миелоидной метаплазией селезенки. Большой миелопро-лиферативный синдром: панцитоз в периферической крови, в костном мозге имеется панмиелоз с очаговым миелофиброзом или без него, миело-идная метаплазия селезенки с фиброзом или без него.

Стадия III — терминальная: перерождение доброкачественной опу­холи в злокачественную (миелофиброз с анемизацией, хронический миело-лейкоз, острый лейкоз). Миелофиброз развивается практически у всех бо­леющих более 10—15 лет; он отражает естественную эволюцию болезни. Признаком миелофиброза является цитопения (анемия, тромбоцитопения, реже — лейкопения). Развитие хронического миелолейкоза проявляется на^ растанием лейкоцитоза, увеличением (или появлением) в периферической крови миелоцитов, промиелоцитов, а также обнаружением в клетках крови и костного мозга Ph-хромосомы.

Острый лейкоз развивается обычно у больных, леченных цитостатика-ми и радиоактивным фосфором.

Анемия у больных эритремиеи может быть связана с частыми крово­пусканиями, повышенным депонированием эритроцитов, а также их гемо­лизом.

Клиническая картина. Эритремия проявляется двумя большими синдро­мами.

Плеторический синдром обусловлен увеличенным содержанием эритроци­тов, а также лейкоцитов и тромбоцитов (плетора — полнокровие). Этот син­дром обусловлен: 1) появлением субъективных симптомов; 2) нарушениями сердечно-сосудистой системы; 3) изменениями лабораторных показателей.

1. К субъективным симптомам плеторического синдрома отно­сятся головные боли, головокружения, ухудшение зрения, стенокардия, кожный зуд, эритромелалгия (внезапное возникновение гиперемии с си-

нюшным оттенком кожи пальцев рук, сопровождающееся резкими болями _и жжением), возможны ощущения онемения и зябкости конечностей.

2. Нарушения сердечно-сосудистой системы проявляются в изменении окраски кожных покровов и видимых слизистых оболочек по типу эритро-ццаноза, особенности окраски слизистой оболочки в месте перехода мяг­кого неба в твердое (симптом Купермана), АГ, развитии тромбоза, реже кровоточивости. Помимо тромбозов, возможны отеки голеней и эритроме­лалгия. Нарушения кровообращения в артериальной системе могут приво­дить к тяжелым осложнениям: острому инфаркту миокарда, инсультам, на­рушению зрения, тромбозу почечных артерий.

3. Изменения лабораторных показателей: увеличение со­держания гемоглобина и эритроцитов, повышение показателей гематокри-_Та и вязкости крови, умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитоз, резкое замедление СОЭ.

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией всех трех ро­стков кроветворения в костном мозге и экстрамедуллярно. Он включает: 1) субъективные симптомы, 2) спленомегалию и(или) гепатомегалию, 3) изменения лабораторных показателей.

1. Субъективные симптомы: слабость, потливость, повышение темпера­
туры тела, боли в костях, тяжесть или боль в левом подреберье (вследствие

спленомегалии).

2. Спленомегалия объясняется не только миелоидной метаплазией ор­гана (появление очагов экстрамедуллярного кроветворения), но и застоем крови. Реже наблюдается увеличение печени.

3. Среди лабораторных показателей наибольшее диагностическое значе­ние имеют отклонения от физиологической нормы в периферической кро­ви: панцитоз, чаще со сдвигом лейкоцитарной формулы влево; при трепа-нобиопсии выявляется трехростковая гиперплазия костного мозга, в пунк-тате селезенки — очаги миелоидной метаплазии органа.

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обу­словливает чрезвычайную вариабельность клинической картины. Можно наблюдать больных с несомненной эритремиеи, почти не предъявляющих жалоб и полностью трудоспособных, и больных с тяжелым поражением внутренних органов, нуждающихся в проведении терапии и утративших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии заболевания больные могут не предъявлять никаких жалоб. По мере прогрессирования болезни жалобы связаны с наличием и выраженностью плеторы и миело-пролиферативного процесса. Наиболее часты жалобы «плеторического» ха­рактера, обусловленные повышенным кровенаполнением сосудов и функ­циональными нейрососудистыми расстройствами (головные боли, эритро­мелалгия, нарушение зрения и пр.). Вся эта симптоматика может быть свя­зана и с другими заболеваниями, что необходимо выяснить при Дальнейшем обследовании больного.

Жалобы, обусловленные наличием миелопролиферативного синдрома (потливость, тяжесть в левом подреберье, боли в костях, повышение тем­пературы тела) также неспецифичны для эритремии. Достаточно характе­рен кожный зуд, который появляется после приема водных процедур. Этот симптом наблюдается у 55 % больных в развернутой стадии и объясняется гиперпродукцией базофилов и гистаминемией. Аналогична природа кра­пивницы, наблюдающейся у 5—7 % больных.

Перечисленные симптомы имеют значение для определения стадии эритремии: обычно они свидетельствуют о переходе болезни в развернутую

или терминальную стадию с развитием миелофиброза как наиболее частого исхода эритремии.

В анамнезе больных могут быть такие осложнения заболевания, как инсульты, инфаркты миокарда. Иногда болезнь дебютирует именно этими осложнениями, а истинная причина их развития — эритремия — выявляет­ся при обследовании больного по поводу инсульта или инфаркта миокарда

Указания на проводимое ранее лечение радиоактивным фосфором, ци-тостатиками или кровопусканиями могут навести на мысль о наличии ка­кого-либо опухолевого заболевания крови. Уменьшение симптоматики плеторического синдрома на фоне лечения указанными средствами позво­ляет предположить эритремию.

На II этапе диагностического поиска можно выявить отчетливые сим­птомы лишь во II (развернутой) стадии болезни. Обнаруживают в основ­ном признаки плеторического синдрома: эритроцианоз, инъецированные сосуды конъюнктивы («кроличьи глаза»), отчетливая цветовая граница в месте перехода твердого неба в мягкое. Можно выявить симптомы эритро-мелалгии: отек кончиков пальцев, стоп, нижней трети голени, сопровож­дающийся локальной гиперемией и резким жжением.

При исследовании сердечно-сосудистой системы диагностируют АГ и увеличение левого желудочка, в развернутой стадии болезни — «пестрые ноги» (изменение окраски кожных покровов голеней, преимущественно дистальной их части) в виде участков пигментации различной интенсивно­сти, обусловленных нарушением венозного кровообращения.

При пальпации живота можно обнаружить увеличение селезенки, что является одним из характерных признаков болезни. Увеличение селезенки может быть обусловлено: 1) повышенным депонированием элементов кро­ви; 2) «рабочей» гипертрофией вследствие увеличения ее секвестрирующей функции; 3) экстрамедуллярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза). Эти причины часто сочетаются. Увеличение печени обусловлено аналогичными причинами, а также развитием фиброза и неспецифического реактивного гепатита. Следует иметь в виду, что гепа-томегалия может наблюдаться при злокачественной опухоли печени с раз­витием вторичного эритроцитоза.

Осложнения эритремии в виде тромбозов сосудов головного мозга вы­ражаются рядом очаговых симптомов, выявляемых при исследовании

цнс.

Однако и на II этапе поставить окончательно диагноз эритремии нель­зя, так как многие ее симптомы могут быть при симптоматических эритро-цитозах. Кроме того, такие симптомы, как АГ, спленомегалия и гепатоме-галия, характерны для самых разнообразных заболеваний.

В связи с этим III этап диагностического поиска приобретает решаю­щее значение, так как позволяет: а) поставить окончательный диагноз; б) уточнить стадию эритремии; в) выявить осложнения; г) осуществить контроль за лечением.

Анализ периферической крови обнаруживает эритроцитоз, увеличение со­держания гемоглобина и показателя гематокрита, что, однако, встречается и при симптоматических эритроцитозах. Диагностическое значение имеет повышение уровня гемоглобина в сочетании с эритроцитозом, лейкоцито­зом и тромбоцитозом. При исследовании лейкоцитарной формулы обнару­живают сдвиг влево до незрелых форм гранулоцитов. Если изменения в пе­риферической крови незначительны или данные неубедительны (напри­мер, эритроцитоз не сочетается с тромбоцитозом), то необходимо провести исследование костного мозга (трепанобиопсия). Наличие в трепанате тоталь-442

лой трехростковой гиперплазии костного мозга с преобладанием формен-_Hbix элементов эритропоэза, замещение жировой ткани красным ростком костного мозга дают возможность поставить окончательный диагноз. Рас­ширение «плацдарма» кроветворения выявляется также с помощью радио-нуклидного сканирования костей с ³²Р. Гистохимическое исследование выявля­ет повышенную активность щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Осложнения. Течение эритремии осложняют: 1) сосудистые тромбозы (мозговых, коронарных, периферических артерий); 2) геморрагический синдром: кровотечения после малых оперативных вмешательств (экстрак­ция зуба), из сосудов пищеварительного тракта, геморроидальных узлов, что обусловлено плохой ретракцией кровяного сгустка вследствие измене­ния функциональных свойств тромбоцитов; 3) эндогенная урикемия и ури-козурия (вследствие повышенной гибели клеток на ядерных предстадиях их созревания), что проявляется симптомами мочекаменной болезни и по­дагрического артрита.

Исходами болезни являются ситуации, указанные в III стадии течения болезни (миелофиброз, хронический миелолейкоз, острый лейкоз, анемия).

Диагностика. Эритремию можно заподозрить у лиц с наличием стойко­го эритроцитоза в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом, тромбоци­тозом при отсутствии заболеваний (или состояний), которые могли бы вы­звать эритроцитоз.

Диагностическими критериями эритремии (в развернутой стадии) явля­ются:

Категория «А».

• Увеличение массы циркулирующих эритроцитов.

• Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%).

• Увеличение селезенки.
Категория «Б».

• Лейкоцитоз более 12 10⁹/л (при отсутствии явных причин для появ­ления лейкоцитоза).

• Тромбоцитоз более 400-10⁹/л.

• Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофилов (при от­сутствии инфекции).

• Увеличение ненасыщенной витамин В₁₂-связывающей способности сыворотки крови.

Диагноз ЭР достоверен при наличии трех признаков категории А или Двух признаков категории А и одного признака категории Б.

Затруднения в постановке диагноза обусловлены развитием так называе­мого симптоматического эритроцитоза при целом ряде заболеваний. Выделя­ют абсолютные и относительные эритроцитозы. При абсолютных эритроци­тозах отмечают увеличение массы циркулирующих эритроцитов и повышен­ный эритропоэз. Для относительных эритроцитозов характерны уменьшение объема циркулирующей плазмы и нормальная масса циркулирующих эрит­роцитов. Относительные эритроцитозы часто выявляют у мужчин, страдаю­щих гипертонией, ожирением, неврастенией, принимающих мочегонные средства. Вторичный абсолютный эритроцитоз развивается у курящих, он обусловлен увеличением содержания в крови окиси углерода.

Причины развития симптоматических эритроцитозов: 1) генерализован­ная тканевая гипоксия (легочная патология, заболевания сердца, гемогло­бинопатии, ожирение и т.д.); 2) паранеопластические реакции (опухоли Ночек, опухоли коркового и мозгового вещества надпочечников, гипофиза, яичников, сосудистые опухоли, опухоли других органов); 3) ишемия почек

(стеноз почечной артерии, гидронефроз, поликистоз и другие аномалии почек); 4) неустановленные причины (заболевание ЦНС, портальная ги-пертензия).

Относительные эритроцитозы наблюдаются при эксикозах (обезвожи­вание вследствие поноса, рвоты, повышенной потливости и др.). Диффе­ренциальная диагностика основывается на учете всей клинической карти­ны. В сложных случаях необходимо исследовать содержание эритропоэти-на в крови; при эритремии оно не повышается.

Формулировка развернутого клинического диагноза включает сведения о-1) стадии заболевания; 2) наличии осложнений; 3) фазе процесса (обостре­ние или ремиссия); 4) наличии выраженных синдромов (портальная гипер-тензия, АГ и пр.).

Лечение. Весь комплекс лечебных мероприятий при ЭР представляется следующим.

В развернутой стадии болезни при наличии плеторического синдрома, но без лейко- и тромбоцитоза применяют кровопускания как самостоя­тельный метод терапии, при этом необходимо добиваться снижения уров­ня гематокрита до нормальных значений (менее 45 %). Забирают по 400—500 мл крови через день (в условиях стационара) или через 2 дня (в условиях поликлиники). Для профилактики тромбозов (развиваются в результате кровопускания, а также как осложнение эритремии) назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 0, 5—1 г/сут накануне и в день крово­пускания, а затем в течение 1—2 нед после окончания кровопусканий. Кроме ацетилсалициловой кислоты, назначают и другие дезагреган-ты — тиклид, плавике, пентоксифиллин. Перед кровопусканием для про­филактики тромбоэмболии легочной артерии целесообразно вводить внут­ривенно 5000 ЕД гепарина (через иглу Дюфо), а также по 5000 ЕД гепари­на под кожу живота 2 раза в сутки в течение нескольких дней после крово­пускания. При плохой переносимости кровопусканий, наблюдаемой у лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, ограничиваются эксфу-зией 350 мл (2 раза в неделю). При кровопусканиях необходимо снизить гемоглобин до 150 г/л.

Если кровопускания недостаточно эффективны, а также при формах болезни, протекающих с панцитозом и спленомегалией, назначают цито-статическую терапию. Возраст больных более 55 лет расширяет показания к применению цитостатиков. Косвенными показаниями к цитостатической терапии являются и другие признаки миелопролиферативного синдрома (зуд), а также тяжесть заболевания, висцеральные сосудистые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда), истощение.

Противопоказания к цитостатической терапии: молодой возраст больных, рефрактерность к лечению на предыдущих этапах, а также чрез­мерно активная в прошлом цитостатическая терапия из-за опасения пере­хода заболевания в фазу анемии. Эффект цитостатической терапии следует оценивать через 3 мес после окончания лечения; это объясняется тем, что продуцированные до лечения эритроциты живут в среднем около 2—3 мес. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше, соответственно срокам их жизни. Критерием эффективности ци­тостатической терапии является достижение гематологической ремиссии (полной, когда все показатели крови нормализуются, или частичной, при которой остается несколько повышенным количество эритроцитов, лейко­цитов и/или тромбоцитов).

Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксимочевину (гидреа) в дозе 30—50 мг/(кгсут) (по 2—3 капсулы в

день). Во время лечения необходимо контролировать число лейкоцитов. Гидреа сочетают с а-интерфероном в дозе 3—5 млн ME подкожно 3—7 раз _в неделю длительно (не менее года), что позволяет купировать тромбоци-тоз, плетору, кожный зуд.

При гипертромбоцитозе применяют анагрелид.

• На исходы эритремии (миелофиброз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз) воздействуют согласно принципам лечения этих заболева­ний: при миелофиброзе применяют анаболические стероиды, нитостати-ки и переливания эритроцитной массы; при остром лейкозе показана по­лихимиотерапия, при хроническом миелолейкозе — цитостатические пре­параты.

• Симптоматическую терапию при приступах эритромелалгии прово­дят с помощью антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных пре­паратов (ацетилсалициловая кислота, индометацин). Артериальную гипер­тонию, приступы стенокардии ликвидируют в соответствии с правилами лечения этих состояний.

• При осложнениях эритремии тромбозом сосудов применяют анти-коагулянтную и антиагрегантную терапию.

• Больных эритремией ставят на диспансерный учет с частотой обра­щения к врачу и назначением анализов периферической крови 1 раз в 3 мес.

Прогноз. При неосложненном течении эритремии продолжительность жизни может достигать 15—20 лет (в дальнейшем возникают осложнения). Если же осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развивают­ся достаточно рано или болезнь прогрессирует, продолжительность жизни сокращается. Своевременно начатая терапия удлиняет продолжительность жизни, хотя это наблюдается не во всех случаях.

Профилактика. Радикальных мер предупреждения болезни не существу­ет, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике, заклю­чающейся в динамическом наблюдении за больными и проведении проти-ворецидивной терапии.