Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое лимфопролиферативное заболевание, первично поражающее костный мозг, при котором наблюда­ется повышенное образование морфологических зрелых лимфоцитов, яв­ляющихся субстратом опухоли.

Однако эти лимфоциты функционально неполноценны, что проявляет­ся в нарушении иммунной системы, повышенной склонности к аутоим­мунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.

ХЛЛ — наиболее часто встречающийся в практике врача лейкоз; он со­ставляет 30 % от числа всех лейкозов человека. В 95 % случаев ХЛЛ имеет В-клеточное происхождение и только в 5 % случаев Т-клеточное. ХЛЛ ни­когда не встречается у детей, большинство больных — пожилые люди (око­ло 70 % заболевают в возрасте между 50 и 70 годами, средний возраст к на­чалу болезни составляет 55 лет), менее 10 % заболевают в возрасте до 40 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Имеется наследственно-конституциональная предрасположенность к заболеванию.

Этиология. В происхождении ХЛЛ большое значение имеют наследст­венная предрасположенность и нарушения иммунологической реактивно-

сти. Источник опухоли — клетка-предшественница лимфопоэза. В боль­шинстве случаев субстратом опухоли являются В-лимфоциты, однако _в ряде случаев — Т-лимфоциты и О-лимфоциты.

Патогенез. Выделяют следующие патогенетические особенности ХЛЛ:

1) отсутствуют признаки опухолевой прогрессии (большая редкость бластного криза в терминальной фазе);

2) нет выраженного морфологического атипизма опухолевых клеток или он встречается крайне редко при так называемом волосатоклеточном лимфолейкозе, протекающем злокачественно;

3) нет хромосомных аномалий — цитогенетического критерия злокаче­ственности;

4) отсутствует связь с мутагенными факторами (в частности, с ионизи­рующей радиацией);

5) болезнь развивается в определенных этнических группах, имеется наследственно-конституциональная предрасположенность;

6) выявляются нарушения иммунитета (гуморального и клеточного).

Классификация. В основу классификации положен принцип: учет мас­сы опухоли и наличие или отсутствие угнетения здоровых ростков крове­творения. В соответствии с этим выделяют следующие стадии (с учетом ка­тегории риска):

О — только лимфоцитоз (лимфоцитов более 15-10⁹/л в крови и более 40 % в костном мозге) без видимого увеличения лимфатических узлов (низкий риск);

I — лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов (промежуточ­ная категория риска);

II — лимфоцитоз и увеличение печени и/или селезенки с наличи­ем лимфаденопатии или без нее (промежуточная степень риска);

III— лимфоцитоз и анемия (НЬ < ПО г/л) с увеличением или без увеличения лимфатических узлов, печени и/или селезенки (высокий риск);

IV— лимфоцитоз и тромбоцитопения (тромбоцитов менее 100 10⁹/л) с увеличением или без увеличения лимфатических узлов, печени и/или се­лезенки (высокий риск).

Кроме указанной стадийности заболевания, выделяют следующие кли­нические формы ХЛЛ: доброкачественную и прогрессирующую. При доб­рокачественной форме отмечают незначительное увеличение числа лимфо­цитов в крови, очаговую пролиферацию лимфоидной ткани в костном мозге, невысокое содержание пролимфоцитов. При прогрессирующей фор­ме количество лимфоцитов в крови резко увеличено, в костном мозге име­ется диффузная лимфоидная пролиферация.

В зависимости от особенностей клинической картины болезни выделя­ют следующие варианты ХЛЛ:

• опухолевый (периферические лимфатические узлы увеличены, плот­ные, малоподвижные, резко выступают над поверхностью кожных по­кровов);

• селезеночный — в клинической картине доминирует значительное увеличение селезенки, не свойственное ХЛЛ;

• костномозговой — все изменения (лимфоидная гиперплазия) лока­лизованы в костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия практически не выражены;

• пролимфоцитарный (в мазке крови преобладают пролимфоциты);

• «волосатоклеточный» ХЛЛ — при микроскопическом исследовании определяются лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей («волос»).

Подобное классифицирование позволяет более четко индивидуализиро­вать больных, а также определять рациональную тактику лечения.

Клиническая картина. В клинической картине выделяют два больших

синдрома.

Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, спленомега-лией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:

а) общие симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастаниями
дейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка,
потливость, боли в костях, селезенке и печени);

б) увеличение селезенки и печени;

в) лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);

г) симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических
узлов (медиастинальных, мезентериальных);

д) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.
Синдром осложнений:

а) гнойно-воспалительных;

б) аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммун­
ная тромбоцитопения).

Различная выраженность синдромов на тех или иных стадиях болезни, вариант течения ХЛЛ определяют разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех же этапах диагностического поиска у больных ХЛЛ можно получить самую разнообразную инфор­мацию.

На I этапе диагностического поиска можно не получить никакой ин­формации в начальной стадии развития болезни.

Однако больные обычно достаточно рано сообщают об увеличении подчелюстных и шейных лимфатических узлов, затем подмышечных и па­ховых. Прогрессирование болезни приводит к их дальнейшему увеличе­нию, что доставляет известные неудобства больному, точно так же, как и тяжесть в левом подреберье, обусловленная увеличением селезенки. Повы­шение температуры тела, потливость, снижение массы тела, носовые кро­вотечения, подкожные геморрагии — все эти симптомы появляются в раз­вернутой клинико-гематологической стадии болезни. Повышение темпера­туры тела с преходящей желтухой обычно свидетельствует о развитии ауто­иммунного гемолитического криза.

Ухудшение общего состояния (повышение температуры тела, появле­ние кашля с выделением мокроты, болей в боку) возможно и при разви­тии легочных осложнений (бронхиты, пневмонии, плевриты, нередко ту­беркулезной этиологии). Часто возникает несколько инфекционных оча­гов — пневмонии, бактериальные, грибковые и вирусные поражения кожи, мягких тканей с развитием флегмон и абсцессов, мочевыводящих путей. Очень часто появляется Herpes zoster (порой генерализованные формы с поражением внутренних органов). Наконец, сведения, сообщае­мые больным о ранее проводившемся лечении (прием хлорбутина в раз­личных дозах), указывают не только на существо заболевания, но и кос­венно на его стадию.

На II этапе диагностического поиска можно получить информацию, во Многом проясняющую диагностику. Прежде всего обнаруживают увеличе­ние лимфатических узлов и селезенки (реже — печени). Такие симптомы, Как бледность с легким желтушным оттенком кожи, подкожные геморра­гии, похудение, прямого диагностического значения не имеют, но свиде­тельствуют либо об обострении ХЛЛ, либо о переходе болезни в терми­нальную стадию.

Распространенная лимфаденопатия в сочетании со спленомегалией (часто и с другими симптомами) позволяет предположить ХЛЛ.

Окончательный диагноз можно поставить только на III этапе диагно­стического поиска. При исследовании периферической крови обнаружива­ют лейкоцитоз со значительным увеличением содержания лимфоцитов (до 80—90 %); лимфоциты малого размера с узкой полоской цитоплазмы. Ха­рактерно появление в мазке крови телец (теней) Боткина—Гумпрехта (раз­давленные при приготовлении мазка неполноценные лимфоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить появление единичных пролимфо-цитов, реже — единичных лимфобластов. Гиперплазия лимфоидного рост­ка в костном мозге длительно не угнетает продукцию эритроцитов и тром­боцитов. Даже при лейкоцитозе 100 10⁹/л анемия и тромбоцитопения мо­гут отсутствовать. Они появляются лишь в терминальной стадии. Если эти симптомы преходящие, то следует думать об обострении лейкемического процесса в рамках развернутой стадии болезни.

В пунктате костного мозга выявляется увеличенное содержание лимфо­цитов (более 30 %). Этот признак является патогномоничным для ХЛЛ. В пунктате селезенки и лимфатического узла 95—100 % клеток составляют лимфоциты, имеются единичные пролимфоциты и лимфобласты.

Особенности течения ХЛЛ.

• Склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным появлением
антител к собственным нормальным клеткам — эритроцитам; тромбоцитам
(аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения).
Подобные ситуации не связаны с тяжестью течения лейкемического про­
цесса и могут наблюдаться вне периодов обострения лейкоза. Аутоиммун­
ная гемолитическая анемия — частое осложнение, встречается в 15—30 %
случаев.

Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется развитием лимфосаркомы; бластный криз встречается очень редко (3—4 %). Сарком-ный рост лимфатических узлов распознают по интенсивному их увеличению: они приобретают «каменистую» плотность, инфильтрируют и сдавливают ок­ружающие ткани (ХЛЛ это несвойственно), что сопровождается повышени­ем температуры тела и характерной гистологической картиной.

• Доброкачественная форма ХЛЛ протекает без симптомов интокси­
кации, с нормальными размерами периферических лимфатических узлов
или их незначительным увеличением, небольшим увеличением селезенки,
при этом количество лейкоцитов в периферической крови не более
30 10⁹/л. Если количество лейкоцитов и увеличивается, то это связано с
развитием какой-либо неспецифической инфекции. В костном мозге выяв­
ляется лишь очаговая лимфоидная метаплазия. Все эти признаки противо­
положны тому, что имеется при прогрессирующей форме ХЛЛ. Следова­
тельно, врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни,
что (как уже упоминалось) находит свое отражение в подходах к терапии.

Диагностика. Распознаванию заболевания помогают приводимые ниже диагностические критерии.

1. Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови больше 10-10⁹/л (лимфоциты, зрелые).

2. Иммунофенотип лимфоцитов крови, отличающийся следующими ха­рактеристиками:

• преобладание В-клеток. На поверхностной мембране лимфоцитов
выявляют дифференцировочные В-клеточные антигены: CD19⁺, CD20⁺,
CD23⁺ при наличии CD5⁺ (Т-клеточный антиген) и отсутствии других пан-
Т-клеточных маркеров;

• моноклональность по отношению к экспрессии к- или ^.v.«,

пей иммуноглобулинов;

• низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (slg).
3. Если два критерия имеются, то исследование костного мозга можно

не проводить. Оно необходимо, когда абсолютный лимфоцитоз относи­тельно низок, меньше 5-10⁹/л. В пунктате костного мозга должно быть не менее 30 % лимфоцитов при его нормальной или повышенной клеточно-сти. Гистологическое исследование костного мозга при трепанобиопсии обеспечивает прогностически полезной информацией. Так, диффузный тип инфильтрации коррелирует с быстро прогрессирующим течением бо­лезни, а узловой или интерстициальный (не диффузный) тип сочетается с

лучшим прогнозом.

Лечение. Комплекс лечебных мероприятий складывается из ряда ком­понентов.

I. При отсутствии клинических симптомов, общем хорошем самочувст­вии (несмотря на клинически ясный диагноз) следует придерживаться вы­жидательной тактики и ограничиться мероприятиями общего характера: режим труда и быта, достаточное содержание витаминов в пище, запреще­ние инсоляции и перегревания, избегание контакта с гриппозными боль­ными и пр.

И. Показания к проведению цитостатической терапии:

• повышение числа лейкоцитов в крови более 30 000 10⁹/л в сочета­
нии с нарушениями микроциркуляции;

или

• анемия (величина НЬ менее 90 г/л);

или

• тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 30 10⁹/л) в сочетании с

признаками геморрагического диатеза;

или

• аутоиммунный гемолиз и повышение температуры тела;

или

• значительное увеличение лимфатических узлов, сдавливающих со­
седние органы.

На первом месте стоит хлорбутин (лейкеран, хлорамбутил), который назначают из расчета 0, 2 мг/кг, в среднем 12—16 мг лейкерана дают внутрь до уменьшения числа лейкоцитов на 50 %, после этого дозу препарата уменьшают вдвое и переходят на поддерживающую терапию, назначая пре­парат по 4—6 мг 1 раз в 7—10 дней. Иногда добавление к лейкерану не­больших доз преднизолона (10—15 мг) оказывается эффективным. Лече­ние проводят до тех пор, пока пациент отвечает на терапию (но не менее 8—12 мес). Ответ на терапию бывает в 40—70 % случаев, но полные ремис­сии редки. При появлении признаков прогрессирования болезни вновь пе­реходят на полные дозы препарата.

Реже используют циклофосфамид в дозе 200—400 мг парентерально (ежедневно или через день), до получения суммарной дозы 8—12 г. При необходимости проводят повторные курсы (не ранее чем через 2—4 нед после окончания предыдущего). В настоящее время внедрены в повседнев­ную практику высокоэффективные препараты пуриновых нуклеози-дов — флюдаробин и пентостатин.

III. При устойчивости к лейкерану или циклофосфамиду проводят по­лихимиотерапию, включающую винкристин (или винбластин), цитозин-арабинозид, кармустин, мелфалан и др. (схемы СОР, CHOP, CAP, POACH и др.), циклофосфамид в сочетании с преднизолоном. При озлокачествле-

нии опухоли к комплексной химиотерапии добавляют доксорубицина гид­рохлорид (адриабластин, адриамицин).

IV. При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тром-боцитопения) необходимо применять преднизолон (60—80 мг/сут) в соче­тании с высокими дозами цитостатических препаратов.

V. В случае развития инфекционных осложнений назначают анти­биотики.

При ХЛЛ антибиотики следует сочетать со средствами, повышающими защитные силы организма (у-глобулин, а-интерферон). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических состояниях, не купирующихся приемом препаратов железа, а также в терминальной стадии или при тор-пидно текущих инфекционных процессах.

Прогноз. Длительность жизни в отдельных случаях достигает 15—20 лет, после начала химиотерапии (при прогрессировании болезни) обычно не превышает 4—6 лет.

Профилактика. Методов предупреждения развития ХЛЛ не существует. Однако родственникам больных следует избегать контактов с химическими веществами, инсоляции. Больным ХЛЛ проводится вторичная профилак­тика, заключающаяся в предупреждении обострений болезни.